Circulation Research：我國發現糖尿病血管併發症相關機制

在國家自然科學基金項目（項目編號：91639111，81573435）等資助下，溫州醫科大學中美糖尿病併發症研究所譚毅研究組在糖尿病缺血性血管疾病發生的調控機制研究中取得重要進展。相關研究成果以「Elevating CXCR7 Improves Angiogenic Function of EPCs via Akt/GSK-3β/Fyn-Mediated Nrf2 Activation in Diabetic Limb Ischemia」（CXCR7 過 Akt/GSK-3β/Fyn 信號途徑激活 Nrf2 增強內皮祖細胞在糖尿病下肢缺血中的血管生成功能）為題於 2017 年 1 月 30 日在 Circulation Research 上在線發表。（點擊獲取論文鏈接）。

血管併發症是糖尿病患者致殘和致死的主要原因。糖尿病血管併發症主要是由糖尿病氧化損傷所致血管重塑和血管生成功能失調、對缺血/缺氧刺激的反應性降低、血管修復功能受損或異常引起的。內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）在血管再生過程中起關鍵作用，但糖尿病能夠導致外周 EPCs 數量減少、血管形成功能受損，其機制至今未明。

譚毅教授的研究團隊前期研究發現，基質細胞衍生因子（SDF-1）受體 CXCR7 在 EPCs 細胞膜上表達，並且參與 EPCs 的存活、增殖、粘附、跨內皮遷移和血管形成等重要病理生理過程。該團隊與合作者進一步研究發現，糖尿病小鼠（db/db）體內的 EPCs 或體外高糖/高脂處理后的 EPCs，CXCR7 表達均顯著降低，並伴隨氧化損傷、凋亡和血管形成功能受損；慢病毒介導 CXCR7 過表達可顯著抑制上述病理變化，並有效促進糖尿病缺血性血管再生和血流恢復。

進一步機制研究表明，CXCR7 的保護效應主要通過 Akt/GSK-3β/Fyn 信號途徑介導抗氧化轉錄調節因子 Nrf2 的核轉位和轉錄激活，從而增強 EPCs 的抗氧化和血管生成能力。該研究表明，糖尿病誘導的 CXCR7 下調是糖尿病導致 EPCs 功能障礙的主要原因，趨化因子受體 CXCR7 和轉錄調節因子 Nrf2 可能是治療糖尿病缺血性血管疾病的重要靶點。

上圖為 SDF-1/CXCR7 在糖尿病 EPCs 中的作用示意圖。糖尿病降低 EPCs 中 CXCR7 的表達，並抑制 Akt/GSK-3β/Fyn 信號介導的 Nrf2 核轉位和下游靶基因的轉錄激活，從而引起氧化應激的增加，導致 EPCs 存活下降和血管生成功能受損。