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生物製劑抗藥抗體的臨床對策

2021/12/25

臨床回顧：炎症性腸病抗體類藥物抗藥抗體的發生率、預防和處理

翻譯及點評丨上海嘉會國際醫院夏璐

來源丨醫學界消化頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

Incidence, Prevention and Management of Anti-Drug Antibodies Against Therapeutic Antibodies in Inflammatory Bowel Disease: A Practical Overview

Pieter Hindryckx, Gregor Novak, Niels Vande Casteele, Reena Khanna,Debby Laukens, Jairath Vipul, Brian G. Feagan

摘要

生物治療是炎症性腸病治療策略的重大變革，但是與其他蛋白質類藥物相似，單抗類製劑有免疫原性，其療效和安全性受多種藥物及患者因素的影響。文獻報道中IBD生物製劑的抗藥性抗體(ADAs)發生率極不一致，不僅與與藥物致敏性有關，還與檢測方法及檢測時間點有關，而形成ADAs的藥物致敏性則與輸液反應的增加、藥物清除的加速及對藥物失應答（LOR）密切相關。

近期關於治療性抗體葯動學研究的進展引發了關於新治療的思考，即如何減少免疫原性並促進藥物的利用度。預防ADA的措施包括規律性、有計劃地使用藥物，維持穩定的藥物谷濃度，合併使用免疫抑製劑等。藥物濃度不足且ADAs水平低下者可通過調節劑量來解決。

Abstract

The introduction of biologic therapy has revolutionized the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). However, like all therapeutic proteins, monoclonal antibodies have immunogenic potential which is influenced by multiple drug- and patient-related factors. The reported incidence of

anti-drug antibodies (ADAs) towards biologic drugs in IBD varies greatly in the literature and depends not only on differences in sensitization but also on the assay methodology and the time point of measurement. Sensitization with formation of ADAs is associated with an increased risk of infusion reactions, accelerated drug clearance, and a loss of response (LOR) to drug. Recently, a greater understanding of the pharmacokinetics of therapeutic antibodies has led to the development of

new strategies to reduce immunogenicity and more efficient use of these drugs. These preventive strategies include regular scheduled dosing with maintenance of stable therapeutic trough drug concentrations, and co-administration of an immunosuppressive. Sub-therapeutic drug concentrations with low levels of ADAs can generally be overcome with dose.

文獻來源：Drugs (2017) 77:363–377

原文摘選

1、藥物相關因素

■藥物來源：鼠源性/人源性

■V-區序列的新表位（可在融合蛋白的結合部形成，激活免疫系統）

■是否存在蛋白質雜質

■藥物-ADA免疫複合體的大小

■糖基化類型

2、患者相關因素

■患者的基因背景對生物製劑的免疫反應起主導作用

■宿主的免疫相容性，因此老年人產生ADA的概率可能較小

■用藥途徑，一般而言靜脈途徑用藥較肌肉注射及皮下注射誘發的免疫反應小

預防ADAs形成的策略

1、劑量的制定

早先有同樣劑量和相似結構蛋白質物質的暴露可導致ADA的形成。ACCENT I 研究了IFX劑量和ADA形成之間的關係，發現與隨機使用IFX相比，有計劃地維持藥物濃度可減少ADA發生，也可更有效促進粘膜癒合。

2、聯合用藥

研究發現ADA濃度<8 ug/ml, IFX濃度>12 ug/ml是疾病長時間無複發的獨立影響因素，作者同時指出合併使用硫唑嘌呤與四周時藥物濃度維持在12 ug/ml以上有關。

3、預先使用激素

臨床常在IFX使用前使用皮質激素以減少免疫原性並增加IFX的耐受性，但這一做法並沒有充分的依據，僅有一項小樣本的RCT（80例CD患者，IFX前使用200 mg氫化可的松，在16周時平均ADA形成減少）。

4、藥物濃度和ADA形成

有充分的證據表明在誘導緩解期較高的藥物濃度是預防ADA形成的保護因素，其理論基礎是大量的抗原抑制了免疫反應，也被稱為「高劑量耐受區」（high zone tolerance）。臨床觀察發現ADA一般形成於用藥的最初幾個月，在最初的誘導治療中藥物的血清濃度決定了免疫原性和長期的療效，例如近期的一項多中心隊列研究發現4周時如IFX血清濃度低於4 ug/ml，形成ADA的陽性預測值為81%，而IFX濃度為15 ug/ml則對ADA（-）有80%的陽性預測值。同樣研究也發現4周時阿達木單抗濃度如低於5ug/ml，ADA形成和LOR的危險度均增加。

未來的發展

將來可能使用疫苗來取代治療性抗體，Kioids疫苗可促進自身的免疫反應，它刺激自身多克隆抗體的形成，減少ADA的產生。在一項納入21例CD患者的臨床研究中，TNF-kinoid(TNF-K)有效地促進了抗TNF抗體的形成並可在第八周誘導緩解（糞鈣衛蛋白下降50%）。另一種減少免疫原形的研究是使用口服局部活性的生物治療劑AVX-470,它是一種腸溶性的抗TNF多克隆抗體，此外還有PRX-106、Protalix和PTG-100等口服製劑，有待進一步研究。

關鍵點

■無論是藥物因素或患者因素均可影響生物製劑的免疫原性；

■抗藥抗體（ADAs）的形成與不良反應發生率上升、血清藥物濃度偏低以及對藥物失應答（LOR）有關；

■可採用一系列的方法來預防ADA形成，包括規律性地調節用藥劑量、合併使用免疫抑製劑、調整使藥物谷濃度維持穩定；

■使用TNF拮抗劑時可進行藥物監測以指導繼發性失應答（secondary LOR）時的決策。

點評

目前公認基於治療藥物監測（TDM）的治療方案對改善臨床轉歸及提升費用-效益關係均有益，然而證據仍非常有限。迄今為止合理規劃生物製劑劑量以及聯合使用免疫抑製劑還是降低生物製劑免疫原性的兩大法寶。

關於生物製劑及其抗抗體，臨床中仍有許多問題亟需解決，我們也缺乏臨床數據以提供有力的指導，尤其是來自的臨床研究及數據。在今天由西京消化病醫院吳開春教授組織的「2017西安IBD高峰論壇」上有幸聆聽本文作者Feagan教授的演講，Feagan教授演講的題目是「IBD生物治療的新進展」，其中指出目前IBD的臨床研究中缺乏藥物代謝動力學和藥物效應動力學之間的清晰關係（PK/PD relationship）, 並重點指出目前開展的臨床研究，究竟提出了哪些臨床問題？在研究完成後又解決了哪些臨床問題？這樣的提問對我們也很有啟發。

在IBD的生物治療領域，學者已經積累了十多年的臨床經驗，但關於生物製劑抗抗體的疑問仍情況不明，例如藥物濃度和抗抗體檢測的開展情況如何？檢測機構對此類指標的檢測準確度如何？我們如何用這些指標來指導生物製劑的最優化使用？我們如何選取國人適合的聯合治療方案來減少ADA的產生？原文全面綜述了生物製劑抗抗體的產生、ADA產生的影響因素、臨床意義及其解決之道，如需了解與本文有關更為詳細的信息，請閱讀原文及其參考文獻。

作者介紹

夏璐，MD，PhD，消化內科主任醫師，上海交通大學醫學院副教授。現任上海嘉會國際醫院消化及內鏡部總監，上海嘉會醫療中心醫療副總監、美國霍普金斯醫院胃腸及肝病科客座副教授。曾任中華醫學會消化內鏡分會青年委員，現任中華醫學會消化分會青年委員、上海醫學會消化分會委員、胰腺學組副組長、上海醫學會浦東新區消化分會副主委、中華醫學會消化分會微生態協作組、內外科對話協作組委員、北京醫學獎勵基金會炎症性腸病專家委員會常委、北京醫學獎勵基金會消化身心疾病專家委員會常委、醫師協會內鏡醫師分會內鏡健康管理與體檢專委會委員、《中華消化雜誌》、《中華消化內鏡雜誌》、《中華全科醫師雜誌》、《Journal of Digestive Disease》審稿專家、《NEJM》中文版編委。