科學家如何通過構建模型來助力人類疾病研究？

構建模型一直以來都是科學家們用以進行科學研究的關鍵方法，比如科學家們經常會構建疾病模型、動物模型、利用計算機開發出數學演算法模型來用於人類疾病、藥物開發等領域的研究，那麼近年科學家利用模型進行研究取得了哪些突破性進展呢？本文中小編對此進行了整理，分享給各位！

【1】mBio eLife：利用小型3D球體模型就能夠有效抵禦結核病

doi：10.7554/eLife.21283 doi： 10.1128/mBio.02073-16

近日，來自南安普敦大學等機構的研究人員通過研究開發了一種在實驗室用於研究人類機體感染的新型3D模型，文章中研究人員利用靜電封裝技術製造出了一種小型3D球體，其能夠在被結核分枝桿菌（TB）感染的人類細胞中產生密切反映患者機體疾病的狀況，相關研究刊登於國際雜誌mBio和eLife上。

這種新型3D球體能夠幫助研究人員深入研究機體感染結核病時所發生的事件，同時研究者也希望基於本文研究結果開發出新型的抗生素療法和抵禦結核病的疫苗。研究者Paul Elkington教授說道，這是結核病研究領域的一項重大研究進展，這種3D球體能夠在膠原蛋白基質中被創建以便其看起來和人類肺部非常相似，與此同時也能夠產生一種特殊環境來使得治療患者的特殊抗生素能夠有效殺滅引發肺結核的細菌，目前這在其它2D模型系統中還無法實現，這種新系統或將加速研究人員尋找治療人類結核病新型療法及開發疫苗的速度。

此外，這種新型3D球體結構還能夠將整個實驗過程延長至三周，是標準2D模型系統的4倍多，還能夠為科學家們提供更多信息來闡明患者機體感染的發生過程以及不同干預措施對患者疾病的效果。

【2】Cell：新型小鼠模型技術或加速HIV疫苗的開發

doi：10.1016/j.cell.2016.07.029

近日，來自波士頓兒童醫院等機構的研究者通過研究開發了一種新技術，該技術能夠快速產生小鼠模型來供科學家們進行HIV疫苗的檢測和開發，諸如這樣研究模型或將加速研究者開發AIDS疫苗的進程，而且研究者們希望能夠開發出可以產生廣泛的中和性抗體來抵禦任何突變的HIV毒株，相關研究刊登於國際雜誌Cell上。

HIV可以頻繁改變其病毒的外殼蛋白，從而有效躲避人類免疫系統的中和作用，當一部分HIV感染者因多年暴露於HIV，機體中產生廣譜中和性HIV抗體時，通常就能夠促進機體免疫系統對抗體進行修飾來趕上病毒的改變，人類首先會製造出前體抗體，隨後這些抗體會通過突變和自然選擇來成熟，最終隨著時間慢慢變成具有保護性的抗體。

研究者Frederick Alt博士表示，這是一項涉及多個中間抗體的長期過程，該過程對於研究者設計HIV疫苗來保護未感染的個體非常關鍵。目前僅有一小部分患者能夠產生廣譜中和性抗體，而且一旦產生抗體，病毒就會整合患者T細胞中的基因組。因此研究人員就提出了這樣一個問題，即HIV感染個體機體中的廣譜中和性抗體是如何自然產生的？以及我們如何利用該過程來開發特殊有效的疫苗？為了促進這項研究的進行，研究人員想設計一種人源化的具有高度生理學特性的小鼠模型，這樣或許就能幫助研究者來快速檢測新型的疫苗策略了。

【3】Nat Biotechnol：工程化人類結腸組織模型或助力癌症研究

doi：10.1038/nbt.3586

遺傳突變是引發癌症的主要原因，而追蹤癌症發病機制中每個基因所扮演的角色或許是抵禦疾病發生的重要工具，癌症每年都會引發160多萬人死亡。

很多年前，科學家們開發了一種正向遺傳學（forward genetics）的方法，即將信息插入到果蠅基因組中來鑒別哪種遺傳改變會誘發疾病發生，然而截止到目前為止，在人類器官中進行相同類型的研究似乎是不可能的，但近日來自康奈爾大學及威爾康奈爾醫學院的研究人員在Nature Biotechnology雜誌上發表了題為「A recellularized human colon model identifies cancer driver genes」的研究論文，文章中，研究者利用了組織工程學的方法對人類組織進行了正向遺傳學的篩查。

研究者Samuel B. Eckert教授說道，你並不能在人類組織中很好地進行試驗，因此擁有一種人類系統似乎是一種相當強大的技術，該系統將可以幫助我們在受控環境下觀察每一種遺傳特性的改變。文章中我們通過剔除來自正常人類結腸組織的細胞開發出了一種人類結腸模型，同時該模型保留了大部分的細胞粘附分子，這樣研究者就可以將結腸鏡檢查的病人樣本和商品化來源的細胞直接注入結腸組織模型中。

【4】Nature：全球科學家通力合作計劃開發1000個新型癌症模型

新聞閱讀：Global initiative seeks 1，000 new cancer models

近日，來自全球癌症研究領域的重量級科學家進行了一項國際合作，旨在培養出1000個細胞系來供科學家們進行研究，這一計劃剛剛開始。

人類癌症模型研究計劃宣布從7月11日開始試點，目標是在3年內完成最初的1000個模型的建立，該研究組的成員包括美國國家癌症研究所（US National Cancer Institute，NCI）、英國倫敦癌症研究中心、維爾康姆基金會桑格研究所及荷蘭Hubrecht研究所下屬的烏得勒支類器官研究機構。

來自NCI癌症基因組中心的研究人員Louis Staudt表示，初期建立1000個細胞系的目標大約是目前世界範圍內收集可獲得的癌症細胞模型數量的兩倍，但如果這項計劃一切順利的話，該計劃將會產生數千個細胞系模型，我們估計研究人員需要大約10000個模型才能夠對所有常見癌症的遺傳亞型的多樣性進行完全分析研究。當然這項研究是否能夠不斷往前推進，取決於前期研究中細胞系如何變得有價值和且如何容易獲取。

【5】PLoS Comput Biol：科學家開發計算模型分析癌細胞代謝 為阻止癌症轉移提供靶點

doi：10.1371/journal.pcbi.1004924

近日，來自冰島大學的研究人員構建了一種計算模型，通過分析乳腺上皮細胞的代謝特點以及信號通路研究癌症轉移，該研究或將有助於開發具有細胞特異性的抗癌干預措施。相關研究結果發表在國際學術期刊Plos Computational Biology上。

由於大部分乳腺癌都起源於乳腺上皮細胞，因此為了深入挖掘乳腺癌轉移的機制，科學家們構建了一種數學模型，分析乳腺上皮細胞的代謝特點。這種模型專門用於研究上皮間充質轉化過程，該過程是癌症發展和轉移過程中一個重要事件。

在上皮間充質轉化過程中，一些信號通路的改變會影響代謝過程，其中一個關鍵通路變化就是在哺乳動物細胞中負責調節生長，存活，增殖和分化的EGFR信號途徑發生的變化。EGFR信號經常影響腫瘤細胞的代謝速率，控制癌症進展，因此該信號途徑發生紊亂是腫瘤轉移的一個標誌。

【6】Nature：科學家利用CRISPR-Cas9技術成功構建出細胞疾病模型

doi：10.1038/nature17664

為了闡明特殊基因錯誤如何引發疾病，科學家們需要在細胞中進行實驗來研究具體突變對細胞的影響，如今來自洛克菲勒大學（Rockefeller University）和紐約幹細胞研究所等機構的研究人員通過研究，利用基於CRISPR的基因編輯技術成功在細胞中重現了疾病發生的過程，相關研究刊登於國際著名雜誌Nature上。

研究者Marc Tessier-Lavigne說道，這種新型技術可以幫助科學家們直接精確地將引發疾病發生的基因植入細胞中，從而獲取細胞模型來進行更為深入的研究，這就為後期開發一系列人類疾病的新型療法提供了新的希望，比如治療阿爾茲海默氏症等。

過去很多年裡，科學家們設計了很多種方法來模擬在實驗室培養的細胞中模擬疾病的發生過程，當科學家們儘力想讓細胞轉變成為特殊人類疾病模型時，他們就通過切割基因組中的DNA並且換上替代品來進行研究。隨著CRISPR-Cas9系統的發現，科學家們開始利用基於該系統的基因編輯技術來開發出患病的細胞模型。

【7】Cancer Cell：科學家成功構建忠實度更高的乳腺癌PDX模型

doi：10.1016/j.ccell.2016.02.002

近日，來自瑞士EPFL的科學家開發出一種新的乳腺癌動物模型，這種模型能夠更加忠實地還原疾病特徵。經過檢測研究人員認為這是至今為止最具臨床可行性的乳腺癌模型。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Cell上。

乳腺癌是最常見的一種可導致死亡的癌症類型，全世界上每八名女性就可能有一人患有乳腺癌。乳腺癌有許多種類型，但是有一種類型佔據了所有乳腺腫瘤的幾乎四分之三。這類腫瘤帶有雌激素受體，並且經常會對激素治療產生抵抗。儘管這種乳腺癌類型的發病率很高，這些雌激素受體陽性的腫瘤一直很難得到研究，其中一個原因在於我們用於藥物檢測的動物模型經常與臨床不相關。

研究人員表示幾乎90%的癌症新葯最終都失敗了，部分原因在於用於藥物檢測的動物模型經常不能還原癌症的複雜生物學特徵。利用這種不準確的動物模型得到的研究數據經常無法與人類匹配。

【8】PNAS：CRISPR-Cas9系統構建心臟衰竭小鼠模型

doi： 10.1073/pnas.1523918113

突變體小鼠模型為我們研究個別基因對發育、生理以及疾病發生等科學問題提供了極大的便利。然而，傳統的小鼠突變體模型構建是一項十分耗時耗力的工程。最近的CRISPR-Cas9系統對於動物體的遺傳修飾是一項革命性的突破。

CRISPR系統首先被發現於細菌抗病毒侵染的免疫系統，通過一類sgRNA的介導，核酸內切酶Cas9能夠被引導到特定的基因序列區域，Cas9的切割會造成基因的雙鏈斷裂，而在基因損傷修復過程中，由於常常會發生錯誤，有可能會造成鹼基的增減突變。額外的鹼基增加或減少會使得該基因密碼子提前終止，造成蛋白的突變。這一特點使得CRISPR系統能夠用於個體水平的基因編輯。更進一步，如果編輯對象是動物的受精卵或早期胚胎幹細胞，就能夠得到全身性基因敲除的動物。然而，該技術的缺點在於很多基因全身性的敲除都會導致致死的表型。目前利用CRISPR技術對動物進行組織特異性遺傳修飾技術還不夠成熟。

【9】MCR：科學家開發出針對頻繁基因突變引發的癌症的新型分類模型

doi：10.1158/1541-7786.MCR-15-0203

近日，刊登在國際雜誌Molecular Cancer Research上的一項研究論文中，來自美國德州大學西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）的科學家通過研究對KRAS引發的癌症進行了清楚的分類，KRAS是一種在癌症中頻現突變的基因，該研究或為後期幫助腫瘤學家選擇更為有效的專門的癌症療法提供思路。

儘管KRAS引發的癌症突變長期以來一直是癌症研究領域的重點，但有效的靶向療法卻少之又少；Kenneth Westover博士表示，這項研究工作或許會支持一種觀點，即並不是所有的致癌KRAS突變都會引發癌症，而我們開發的模型或許可以幫助對KRAS突變的癌症進行再分類，以便可以根據每一種突變來制定有效的療法。

從更深層次來講，本文研究可以幫助理解特定KRAS突變癌症發生的原因，比如包含KRAS G13D突變的癌症等。KRAS是RAS家族的一個主要成員，大約三分之一的人類癌症中，包括高比例的胰腺癌、肺癌、結直腸癌都是由RAS基因突變誘發的，RAS基因突變同樣可以使得細胞對某些癌症療法產生耐受。

【10】Nature：實體瘤3D模型展現癌症「進化之路」

doi：10.1038/nature14971

近日，來自美國的研究人員在著名國際學術期刊nature上發表了一項最新研究進展，他們開發了一種計算機模型能夠同時反映實體瘤的3D形狀和遺傳進化。這一新模型的建立對於解釋癌細胞中為什麼存在很多遺傳突變，驅動性突變如何在整個腫瘤中傳播以及腫瘤的藥物抗性如何進化等疑難問題具有重要意義。

雖然之前一些研究已經開發出一些模型能夠捕捉腫瘤的空間結構，但是這些模型都不能夠研究腫瘤細胞的遺傳變化。而那些能夠對腫瘤進化進行精確描述的模型又不能很好地呈現腫瘤的三維結構。

因此哈佛大學，愛丁堡大學和約翰霍普金斯大學的研究人員共同合作開發了這種能夠同時反映腫瘤三維形狀和遺傳進化的模型。研究人員指出，在此之前，科學家們經常使用非空間模型研究腫瘤進化，但是這些模型都不能描述實體腫瘤的空間特性，而這次開發的計算模型首次將兩者結合在了一起。

【11】Cancer Cell：預測肝癌療法的新型小鼠模型

doi：10.1016/j.ccr.2014.07.001

非酒精性脂肪性肝病(Non Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是一種常見的疾病，其影響著大約30%美國人的健康，這些人群中有很大一部分人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其往往會引發肝硬化甚至肝癌，近些年來，NASH成為引發肝臟移植的主要原因。

近日，刊登在國際雜誌Cancer Cell上的一篇研究論文中，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究開發了一種新型的可以模擬人類非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的老鼠模型，利用這種模型，研究人員就可以研究如何干擾炎性蛋白來抑制NASH及肝癌的發生。

Michael Karin博士說道，這項研究也為利用相關的藥物進行人類NASH的臨床測試提供了希望；我們通過對小鼠模型進行研究發現，包括可以抑制蛋白質聚集的批准藥物在內的化學成分都可以用於抑制由高脂肪飲食引發的NASH。（生物谷Bioon.com）