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2017年8月Science期刊精華

圖片來自Science期刊。

本周又有一期新的Science期刊(2017年8月11日)發布,它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來。

1.Science:重大突破!揭示III型CRISPR-Cas系統中的一種環腺苷酸信號通路

doi:10.1126/science.aao0100; doi:10.1126/science.aao2210

在一項新的研究中,來自立陶宛維爾紐斯大學的研究人員研究了嗜熱鏈球菌(Sterptococcus thermophilus)III-A型CRISPR-Cas系統中的Cas10(以下稱StCas10)是否具有ATP依賴的催化活性。他們通過生化反應實驗證實在嗜熱鏈球菌Csm(以下稱StCsm)複合物中,Cas10亞基的GGDD基序負責將ATP轉化為一種未知的反應產物X。為了確定反應產物X的身份,這些研究人員利用聚丙烯醯胺凝膠電泳、HPLC和質譜技術證實反應產物X是一種環寡腺苷酸(cyclic oligoadenylate, cOA)混合物,其中環三腺苷酸(cA3)是主要的產物。

這就表明作為對病毒核酸入侵作出的反應,在StCsm複合物中,Cas10亞基的GGDD活性位點催化cOA合成。嗜熱鏈球菌的III-A型CRISPR-Cas位點編碼兩個Csm6同源物:StCsm6和StCsm6』,不過它們都不是這個StCsm複合物的一部分。

為了理解Csm6蛋白在嗜熱鏈球菌CRISPR-Cas免疫系統中的作用,這些研究人員發現StCsm6和StCsm6』表現出不依賴於金屬離子的單鏈RNA(ssRNA)降解活性,而且這種降解活性依賴於保守的HEPN活性位點上的氨基酸殘基:RXXXXH。顯著的是,它們的ssRNA降解活性是較弱的,僅在較高的蛋白濃度(微摩爾範圍)下才是明顯的。他們猜測StCsm複合物產生的cOA可能作為StCsm6和/或StCsm6』的CART結構域的配體發揮作用。

他們首先證實cOA混合物顯著地增加StCsm6和StCsm6』的單鏈RNA酶活性,降低所需的蛋白濃度大約1000倍,而且它們不能夠降解雙鏈RNA(dsRNA)和單鏈DNA(ssDNA),這意味著它們是ssRNA特異性的核酸酶。此外,通過開展一系列實驗,他們證實StCsm6和StCsm6』的CARF結構域作為StCsm複合物產生的cOA配體的感測蛋白髮揮作用。

為了確定哪種cOA是StCsm6和StCsm6』的激活物,這些研究人員開展核酸酶測試,結果揭示出在所有測試過的cOA中,僅cA6(環六腺苷酸)激活StCsm6和StCsm6』的RNA酶活性。有趣的是,是cA4(環四腺苷酸)而不是cA6激活TtCsm6的RNA酶活性。在相同的反應條件下,線性的寡腺苷酸並不激活StCsm6或TtCsm6。

2.Science:揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202

在一項新的研究中,來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發現腸道消化膳食纖維產生的副產物如何作為合適的燃料協助腸道細胞維持腸道健康。

這項研究是比較重要的,這是因為它鑒定出一種讓腸道菌群再次恢復平衡的潛在治療靶標,同時讓人們更進一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的複雜相互作用。

相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為「Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion」。在發表在同期Science期刊上的一篇標題為「Gut cell metabolism shapes the microbiome」的觀點類型(Perspectives)論文將腸道描述為體內抵抗潛在傳染因子(如沙門氏菌)的防禦系統中的「搭檔」。

腸道代謝可消化的膳食纖維,產生短鏈脂肪酸,這就指示大腸道內壁上的細胞最大化消耗氧氣,因而限制擴散到腸腔(腸道內與被消化的食物直接接觸的開放空間)中的氧氣數量。論文第一作者、加州大學戴維斯分校醫學院醫學微生物與助理教授Mariana X. Byndloss說,「令人關注的是,能夠降解膳食纖維的有益腸道不能在富含氧氣中的環境中存活下來,這意味著我們的腸道菌群和腸道細胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環。」

這項新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg)是負責維持這種保護循環的調節物。

3.Science:S-晶體蛋白允許魷魚眼睛適應海洋中的昏暗光線doi:10.1126/science.aal2674; doi:10.1126/science.aao1456

在一項新的研究中,來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員揭示出魷魚眼睛能夠適應水下的光線扭曲(light distortion, 也也譯作光線畸變)的機制。他們在顯微鏡下分析了魷魚的眼睛部分,描述了他們的發現,隨後針對這個參與魷魚視力的過程提供解釋。

相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為「Eye patches: Protein assembly of index-gradient squid lenses」。

來自奧地利格拉茨醫科大學的Tobias Madl在同期的Science期刊上針對晶狀體如何發生作用和這項研究如何開展發表了一篇觀點類型(Perspective)的標題為「Patchy proteins form a perfect lens」的文章。

之前針對魷魚的研究已證實它們的眼睛是獨特的。它們的每個晶狀體的折射率在中間是最大的,從中間到邊緣逐漸變小。這種獨特的魷魚晶狀體明顯地在經過進化后能夠更好地處理海洋中的昏暗光線,從而允許魷魚比人類和其他具有傳統的晶狀體的生物看得更加清楚。在這項新的研究中,這些研究人員試圖了解魷魚眼睛如何能夠做到這一點。這些研究人員切割魷魚眼睛,在顯微鏡下逐層地研究它們,並且利用小角度X射線散射更好地了解X光線遇到眼睛的每一層和晶狀體時會發生什麼。

他們發現這種晶狀體主要是由一種屬於S-晶體蛋白家族(S-crystalline family)的球狀蛋白凝膠組成的。他們將這種晶狀體的折射率變化歸因於這些S-晶體蛋白分子的排列。他們在這種晶狀體的中間,這些S-晶體蛋白分子結合在一起,形成一個相對較大的結構。這些結構從這種晶狀體的中間到邊緣變得越來越小。

在這種晶狀體的邊緣,這些結構僅由兩個S-晶體蛋白分子組成。這適用於魷魚,這是因為這些結構允許照射到這種晶狀體不同部分的光線發生不同的彎曲。結果就是魷魚在昏暗光線條件下看得更加清楚。

4.Science:重大突破!從結構上揭示出古生菌DNA摺疊過程doi:10.1126/science.aaj1849

在棕櫚樹、人類和一些單細胞微生物的細胞中,DNA以同樣的方式發生彎曲。如今,在被稱作古生菌(Archaea)的微生物中,通過研究結合到DNA上的組蛋白的三維結構,來自美國科羅拉多大學博爾德分校、科羅拉多州立大學和俄亥俄州立大學的研究人員發現了更加複雜的有機體存在著與古生菌非常類似的DNA摺疊。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為「Structure of histone-based chromatin in Archaea」。

科學家們長期以來就已知道在魚類、樹和人類等所有真核生物中的細胞都以精確相同的方式摺疊DNA。DNA鏈纏繞在由8種組蛋白組成的「冰球(hockey puck)」的周圍,形成核小體。核小體在一條DNA鏈上像珠子那樣被串聯在一起,形成念珠狀結構(beads on a string)。

這種念珠狀結構的廣泛保守性,讓人們對它的起源提出問題。這些研究人員揭示出儘管使用單種組蛋白(而不是真核生物中的四種組蛋白),這種古生菌以一種非常相似的方式摺疊DNA,從而產生在真核生物核小體中發現的相同類型的摺疊。

但是也存在差異:這種古生菌DNA並不是在一條DNA鏈上形成念珠狀結構,而是形成長長的超螺旋結構,即已經彎曲的DNA鏈再經摺疊形成的較大的彎曲結構。經證實,這種超螺旋結構形成是比較重要的。

當科羅拉多大學博爾德分校博士后研究員Francesca Mattiroli與科羅拉多州立大學的Thomas Santangelo實驗室一起引入干擾這種結構的突變時,這種古生菌細胞在應激條件下存在生長困難。更重要的是,這些細胞似乎不能正確地使用它們的一組基因。

5.Science:重磅!利用單細胞甲基化組鑒定出新的神經元亞型doi:10.1126/science.aan3351

如今,在一項新的研究中,來自美國沙克生物研究所和加州大學聖地亞哥分校的研究人員首次分析了單個神經元中的DNA分子發生的化學修飾,從而提供迄今為止最為詳細的信息來將一個腦細胞與它的相鄰細胞區分開來。

這是開始鑒定大腦中存在多少種神經元類型的關鍵一步,從而可能有助更好地理解大腦發育和功能障礙。每個細胞的甲基化組(methylome),即散布在DNA上的由甲基基團組成的化學標記模式,給出一種截然不同的讀出值,從而有助這些研究人員將神經元分為不同的亞型。

相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為「Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex」。 這些研究人員先是通過著重關注額葉皮層研究了小鼠和人類大腦。額葉皮層是大腦中負責複雜思維、社會行為和決策等的區域。

他們從小鼠的額葉皮層中分離出3377個神經元,從一名死去的25歲的人的額葉皮層中分離出2784個神經元。這些研究人員隨後利用一種他們最近開發出的被稱作snmC-seq的方法,對每個神經元的甲基化組進行測序。不同於體內其他細胞的是,神經元具有兩種甲基化類型,因此這種方法繪製出這兩種甲基化類型:CG甲基化和非CG甲基化。

他們發現基於甲基化模式,來自小鼠額葉皮層的神經元可分為16個亞型,而來自人類額葉皮層的神經元更加多樣化,可分為21個亞型。相比於興奮性神經元,抑制性神經元,即給大腦中的信息提供停止信號的神經元,在小鼠和人類之間表現出更加保守的甲基化模式。

這項研究也鑒定出獨特的之前從未確定出的人神經元亞型。這些結果有助更加深刻地理解是什麼讓人類大腦與其他動物的大腦區分開來。

6.Science:重大突破!發現識別熟悉臉部的兩個新的大腦區域doi:10.1126/science.aan1139

在一項新的研究中,來自美國洛克菲勒大學的研究人員開始揭示出大腦如何識別熟悉的面部的秘密。洛克菲勒大學神經系統實驗室主任Winrich Freiwald和該實驗室研究所Sofia Landi通過研究恆河猴(以下稱實驗用恆河猴),發現了大腦中的兩個之前未知的區域參與臉部識別:能夠將視覺感知(visual perception)與不同類型的記憶整合在一起的區域。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為「Two areas for familiar face recognition in the primate brain」。

利用功能性核磁共振成像,Landi和Freiwald測量了當這些實驗用恆河猴對其他猴子的臉部照片作出反應時,這些動物的大腦活動。在這些照片中,這些臉部被分為三類:熟悉(personally familiar)的猴子臉部,這些猴子與這些實驗用恆河猴一起生活多年;視覺熟悉(visually familiar)的臉部,它們的照片已被這些實驗用恆河猴看了幾百次;完全不熟悉的臉部。(為了便於比較,他們也給這些實驗用恆河猴看了熟悉的物體、視覺熟悉的物體和不熟悉的物體。)這些研究人員期待這些實驗用恆河猴的臉部處理神經網路以完全相同的方式對前兩種臉部作出反應。恰恰相反,在對長期熟悉的猴子的臉部作出的反應當中,這種神經網路表現出更多的活性。與此同時,僅視覺熟悉的臉部實際上導致一些大腦區域的活動降低。這意味著這種神經網路在某種程度上能夠區分熟悉的猴子臉部和視覺上熟悉的猴子臉部。更令人吃驚的是,已與這些實驗用恆河猴在一起生活多年的猴子的臉部促進大腦中的兩個之前未知的臉部選擇性區域激活。一個區域位於與所謂的陳述性記憶(declarative memory)相關聯的一個大腦區域中。Freiwald說,另一個區域嵌入到與社會知識(如關於個人及其社會地位的信息)相關聯的一個大腦中---「這種特殊的記憶在靈長類動物(當然包括人類)中得到高度發展」。

7.Science趣味研究:幻聽時,你的大腦發生了什麼?doi:10.1126/science.aan3458

當大腦認為對世界的期望和信念比它實際接收的感官證據更重要時,我們就會產生幻覺。為了測試這一想法,耶魯大學精神病學家Philip Corlett和Albert Powers以及同事們決定進行19世紀90年代的那場實驗,並將其分成四組:voice-hearers(包括精神病患者和非精神病患者)和non-voice hearers(包括精神病患者和非精神病患者)。研究人員訓練每個人都將一張棋盤圖像與1千赫茲、1秒長的音調聯繫起來。當研究人員改變音調的強度時(有時會完全關閉聲音),參與者需要在聽到聲音時按下按鈕,並增加或減少壓力以表明他們的確信程度。利用磁共振成像掃描儀,研究人員在參試者做出選擇時捕捉他們大腦的活動成像。研究發現:容易聽到聲音的精神病患者和非精神病患者聽到不存在音調的可能性幾乎是健康對照組的五倍。並且,在沒有聲音的情況下,他們對自己聽到聲音的確信度要高28%。此外,易聽到聲音的精神病患者和非精神病患的幾個腦區中都顯示出異常的神經活動,這些腦區負責監測我們對現實的內在表徵。例如,一個人的幻覺越嚴重,他們小腦的活動就越少。小腦在計劃和協調未來的運動中扮演著重要的角色,這一過程需要不斷地更新對外界的感知。這項新研究還用計算機模型區分了精神病患者和非精神病患者。精神病患者很難接受他們聽到的聲音只是幻覺,並且大腦中與精神病有關的區域活動發生變化,這些行為和神經影像標誌可能是疾病早期跡象。因此該研究或許能幫助臨床醫生預測誰有可能患上精神分裂症,允許他們尋求早期治療。

8.Science:綜述古生菌多樣性和進化doi:10.1126/science.aaf3883

古生菌是組成生命樹第三分支的原核生物。在過去的十年裡,對古生菌生物多樣性和它們在進化中的作用的了解快速地增加。儘管發現了之前未知的古生菌群體和譜系,但是它們很少得到很好的研究。Anja Spang等人綜述了古生菌的多樣性和它們的基因組、代謝組和進化史,這有助闡明最近發現的古生菌譜系的生物學特徵。

9.Science:公眾對人體基因組編輯的態度雖然各異,但都認為應開展對話doi:10.1126/science.aan3708

在一項新的研究中,這些研究人員評估了美國人對開展人體基因組編輯的看法,以及他們的態度如何推動公眾討論。他們發現公眾對它的使用存在分歧,但一致同意開展對話是比較重要。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上,論文標題為「U.S. attitudes on human genome editing」。 相比於大眾針對這種技術的態度的之前研究,這項新的研究採取了一種存在更多細微差別的方法,研究了針對利用基因編輯用於疾病治療或人體強化(human enhancement)的公眾意見,以及針對能夠遺傳或不能遺傳的基因編輯的公眾意見。這些研究人員,包括Scheufele、威斯康星大學麥迪遜分校生命科學傳播教授Dominique Brossard和威斯康星大學麥迪遜分校傳播藝術教授Michael Xenos,首先調查了研究參與者對利用基因編輯治療疾病或進行人體強化(製造所謂的「設計嬰兒」)的看法。儘管大約三分之二的參與者對治療性編輯表達了至少一些支持,但是僅三分之一的參與者支持利用這種技術進行人體強化。

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