Hepatology：我國團隊發現膽管癌細胞上皮間質轉換和免疫抑制的關鍵信號

華中科技大學附屬同濟醫院膽胰外科王劍明教授團隊日前在Hepatology雜誌上在線發表了該團隊對膽管癌病生理機制的最新研究結果，發現了可能參與膽管癌上皮間質轉換和免疫抑制的關鍵分子，為膽管癌的治療提供了新的可能靶點。

膽管癌是一種高度惡性的膽管腫瘤，有早期浸潤和轉移的傾向。上皮間質轉換（EMT）參與了腫瘤細胞的侵襲和轉移以及對宿主免疫系統的逃逸。

在這項研究中，王教授團隊發現，在膽管癌腫瘤組織中，非典型蛋白激酶C-ι（atypical protein kinase C-iota，aPKC-ι）、Snail和浸潤的免疫抑制細胞顯著上調，且與預后不良有關。在體外和體內，aPKC-ι都可通過調節Snail而誘導EMT和免疫抑制，但在免疫共沉澱實驗中，aPKC-ι與Snail之間並無直接相互作用。

為進一步闡述aPKC-ι與Snail在誘導EMT中的分子相互作用，研究者進行了基於ITRAQ的磷酸化蛋白質組定量分析和液相色譜串聯質譜實驗，尋找aPKC-ι依賴的磷酸化的底物。

結合免疫共沉澱實驗的結果，研究者發現特異性蛋白1（specificity protein 1，Sp1）的Ser59可直接被aPKC-ι磷酸化（P-Sp1）。腫瘤組織中，Sp1和P-Sp1均上調，與膽管癌患者的臨床病理特徵和預后不良有關。

除此之外，王教授團隊還利用染色質免疫沉澱法發現，P-Sp1使Sp1與Snail啟動子的結合增加，從而調節Snail的表達。P-Sp1還可調節aPKC-ι/Snail誘導的EMT樣改變和膽管癌細胞中的免疫抑制。

研究還提示，具有EMT樣特徵的膽管癌細胞似乎可誘導免疫抑制性天然T調節細胞樣CD4+CD25+細胞，而不是增加CD4+CD25+天然T調節細胞的數量，其部分機制是通過可誘導T調節細胞的細胞因子如轉化生長因子和IL-2。

這些結果表明，aPKC-ι促進EMT，並通過aPKC-ι/P-Sp1/Snail信號通路誘導免疫抑制，也許可作為膽管癌的潛在治療靶點。

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