Cell：長生不老葯有望即將來臨

在一項新的研究中，研究人員發現一種肽能夠選擇性地尋找和破壞阻止組織正常更新的衰老細胞，並且證實定期注射這種肽能夠改善自然衰老的小鼠和經過基因改造快速衰老的小鼠的壽命。這項概念驗證研究發現一種抗衰老細胞療法能夠逆轉年齡相關的毛髮丟失、腎功能較差和虛弱。這種療法當前正在接受測試它是否也延長壽命，而且人體安全研究也正在計劃當中。相關研究結果發表在2017年3月23日的Cell期刊上，論文標題為「Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging」。

這種肽是在4年的試錯過程中開發出來的，而且是建立在將近10年研究衰老細胞的弱點的基礎上的，利用這些弱點，人們有望開發一種抵抗衰老的某些方面的治療方案（Trends in Molecular Medicine, doi:10.1016/j.molmed.2016.11.006）。這種肽的工作機制是阻斷與衰老相關的蛋白FOXO4指示另一種蛋白p53不要導致細胞自我摧毀的能力 。通過干擾這種FOXO4-p53交談，它導致衰老細胞經歷凋亡。基於這種肽的作用機制，它被稱作修飾性FOXO4-p53干擾肽。它其實是 FOXO4肽的D-retro inverso異構型（D-retro inverso isoform, DRI），即FOXO4-DRI。DRI是利用D型氨基酸取代肽鏈中的正常L-型氨基酸，並且反轉這種肽鏈主骨架方向而獲得的。

論文通信作者、荷蘭伊拉斯姆斯大學醫學中心衰老研究員Peter de Keizer說，「僅在衰老細胞中，這種肽才導致細胞死亡。我們給小鼠治療了10多個月，每周三次給它們注射這種肽，而且我們沒有滾出到任何明顯的副作用。FOXO4幾乎不在非衰老細胞中表達，這就使得它備受關注，這是因為FOXO4-p53相互作用特別與衰老細胞相關，但不與正常的細胞相關。」

這些研究結果是在這種治療過程的不同時間取得的。具有大片毛髮丟失的快速衰老小鼠在治療10天後開始恢復它們的毛髮。在大約3周后，健康益處開始展現出來：接受這種肽治療的衰老小鼠奔跑的距離是沒有接受這種治療的衰老小鼠的2倍。在治療一個月後，衰老小鼠表現出指示健康腎功能的標誌物水平增加。

抗衰老細胞療法是在小鼠體內測試的幾種策略之一，旨在逆轉衰老或延長健康壽命（healthspan）。2015年，美國南加州大學Valter Longo實驗室報道接受模擬禁食的熱量限制飲食的小鼠具有更長的壽命，下降的炎性疾病和改善的記憶（Cell Metabolism, doi:10.1016/j.cmet.2015.05.012）。在去年12月，來自美國沙克生物科學研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte和同事們因發現對錶觀遺傳標記進行細胞重編程能夠延長快速衰老小鼠的壽命和改善它們的健康而登上頭版頭條（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.11.052）。

de Keizer說，「這波針對我們如何抵抗衰老的研究是互補的，而不是相互競爭的。對未來的抗衰老研究而言，我觀察到的共同主線是我們能夠改善三個方面：阻止細胞損傷和衰老；通過治療安全地移除衰老細胞；一旦移除衰老細胞，激活幹細胞（不論採取什麼策略）來改善組織再生。」

（生物易構| www.bioeg.cn）

de Keizer想要基於這些發現創立一家公司，但是就短期而言，他和他的團隊想要證實他們的肽在人體中是沒有毒性的，而且沒有可預見的副作用。他們計劃在多形性膠質母細胞瘤患者體內開展安全性臨床試驗。多形性膠質母細胞瘤是一種侵襲性腦瘤，也表現出高水平的這些標誌物，這就使得測試這種FOXO4-DRI肽是否有效治療這種腫瘤成為可能。

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