食道癌的病因與預防

食道癌病因

一、發病原因

食管癌有高發區這一特點說明該地區具備其發生的條件，如存在強致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遺傳易感性等。但是各國各地研究結果很不一致，反映了食管癌的病因是多種多樣的。西方學者多認為吸煙和飲酒是主要原因，在林縣這個高發區，因為貧窮，居民飲酒才是近一、二十年的事。

目前，食管癌的病因雖尚未完全明了，但近年來國內外對食管癌病因進行了多途徑探索。從亞硝胺、營養、微量元素、真菌及病毒、遺傳等多方面，多層次進行研究和探索，獲得了很有意義的進展。一般認為食管癌的發生可能是多種因素綜合作用的結果，與食管癌發病的有關因素如下：

1.生活飲食習慣與食管慢性刺激

(1)吸煙與食管癌：

西方學者多認為吸煙可能是食管癌發生的主要因素。通過流行病學調查發現一些食管癌高發區居民吸煙相當普遍，一些地區居民不吸煙，食管癌則很少見。故認為嗜煙可能是食管上段癌和中段癌發病率高的原因。

(2)飲酒與食管癌：

有關食管癌與飲酒的關係國外學者做了大量流行病學調查，他們發現許多食管癌患者有大量飲酒史，或者多是釀酒工人及與酒商有關的職員。比較公認的看法是酒本身可能並不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作為致癌物的溶劑，促進致癌物進入食管，造成食管黏膜損傷，為食管癌的發生創造條件。國內外一些研究發現有些酒中可能污染有亞硝胺、多環芳烴、酚類化合物、DDT等。這些污染物質可能會增強酒精對食管黏膜的損害。

(3)飲食習慣與食管癌：

經在高發區進行發病因素的調查，發現食管癌病人有食物粗、糊、進食過快、喜吃燙飲料的習慣，這些因素損傷了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多數研究表明，熱食是食管癌的發病因素之一。在食管癌高發區中，許多居民和食管癌患者都有好吃熱食習慣。也有報告認為進食過快、食物粗糙、蹲位進食及好飲濃茶、三餐不定時等與食管癌有關。

(4)食管慢性刺激：

前已述及的一些致病因素都會造成對食管的刺激，長期反覆刺激作用會進一步導致食管黏膜病變。研究發現某些食管病變，如食管賁門失弛緩症、慢性食管炎、食管良性狹窄和食管黏膜白斑病等的食管癌發病率較高，表明慢性刺激所引起的慢性損傷和炎症在食管癌的發病中起一定作用。

2.營養因素和微量元素

近年來學者在一些食管癌防治現場做了大量營養學調查及營養干預實驗。

試驗表明新鮮蔬菜、水果、茶葉、維生素有抗突變作用，相對缺乏應視為食管癌的危險因素。晚近有學者發現用單純玉米飼料喂飼大鼠，可顯著提高甲基苯基亞硝胺的致癌率，提示營養缺乏可提高食管上皮細胞對亞硝胺類致癌物的敏感性。一些動物實驗還證實缺乏維生素A、C、E、核黃素均能促使食管發生病變，增強致癌物對食管的作用。因此給高發區人群補充維生素可能是有效的預防措施。

3.亞硝胺類化合物

亞硝胺類化合物是已被公認的一種強致癌物質。現已證實約十多種亞硝胺能誘發動物的食管癌，亞硝胺及其前體物廣泛分佈於環境中，通過飲水和食物進入人體。其前體物在胃內經亞硝化而產生亞硝胺。結果表明：從膳食中攝入亞硝胺的量與食管癌的發病率成正相關。結果首次證實亞硝胺能誘發人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供了直接證據。

酸菜是食管癌高發區林縣、山西陽城、四川鹽亭、江蘇楊中等地的傳統食品，多項流行病學調查表明，酸菜是既含真菌又含亞硝胺類化合物的高發區發病因素之一。

4.真菌及病毒的作用

(1)真菌的作用：

研究表明，食管癌高發區的發病與真菌性食管炎和真菌對食物的污染有關。黴菌是食管癌發病因素之一。

(2)病毒的作用：

病毒在食管癌發病中的作用也引起了國內外學者的重視。目前研究的病毒主要為人乳頭瘤狀病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous，EBV)。

5.遺傳因素

已有研究發現，食管癌的家族易感性與家族性免疫缺陷有關，有癌家族史的食管癌患者及其親屬，某些免疫功能明顯低於無癌家族的對照組，而且患者與其親屬多有類似的免疫功能缺陷。至於這種免疫功能紊亂是遺傳抑或是環境因素所致，尚有待進一步研究。

6.食管癌基因的研究

(1)癌基因：

對食管癌組織和癌旁上皮組織的DNA進行研究，發現多數C-mye，EGFR基因的擴增或表達增強。

(2)抑癌基因：

約1/3食管癌及癌旁組織中存在Rb基因結構異常如片段完全或部分丟失，提示抑癌基因失活可能也是食管癌發病的重要環節。

二、發病機制

1.腫瘤部位分佈

臨床上通常將食管分為上、中、下三段。自食管入口至要主動脈弓上緣平面為上段，自下肺靜脈下緣至賁門口為下段。1987年國際抗癌聯盟(UICC)提出新的食管癌部位分段標準：食管入口至胸骨柄上緣平面為頸段，其下為胸段。胸段食管又分為上、中、下三段。自胸骨柄上緣平面至氣管分叉平面為胸上段，氣管分叉平面至賁門口(食管賁門交接處)平面以上為中段，以下為下段

2.病理類型

(1)大體類型：

食管癌可分為早期和中晚期兩大類。早期食管癌是指原位癌(上皮內癌)和早期浸潤癌。後者癌組織侵入黏膜下層，但尚未侵及肌層。

早期病人癥狀不明顯或癥狀輕微，只有在食管癌高發區經細胞學普查才可發現早期病例。病變多數限於黏膜表面，見不到明顯腫塊，故在肉眼分型時，早期與中晚期食管癌不同。病理特點，主要病變局限於食管壁的淺層，除少數乳頭狀腫瘤外，均無明顯的腫塊而表現為黏膜病變，近20年來對早期食管癌切除標本的形態學研究，一般將早期食管癌劃分為以下四型：

A.隱伏型

B.糜爛型

C.斑塊型

D.乳頭型

早期病變一般很小，但可累及整個周徑的黏膜，以斑塊和糜爛型常見，乳頭型與隱伏型較少見。其分佈與中晚期食管癌相同，中段多見，下段次之(圖2)。

中晚期食管癌病人臨床上均有癥狀，大量病理材料分析表明，髓質型最多，占56.7%～58.5%;蕈傘型次之17%～18.4%;潰瘍型又次之，占11%～13.2%;縮窄型(8.5%～9.5%)及腔內型(2.9%～5%)較少。各型的瘤體長度不同，髓質型多數在5cm以上，而蕈傘型、潰瘍型及縮窄型多數在5cm以下，腔內型有時瘤體很大，吞咽困難的程度與各型食管癌累及食管周徑的範圍有關。縮窄型與髓質型多數累及食管周徑的大部分或全部。蕈傘型與潰瘍型則多數未累及該段食管的全部周徑，仍保留正常食管壁，故食物下咽時仍可舒張，因而吞咽困難不重。腔內型因佔據管腔通道，故癥狀較明顯。

A.髓質型

B.蕈傘型

C.潰瘍型

D.縮窄型

(2)組織學類型與分級：

根據食管癌的組織學特點可分為鱗狀細胞癌、腺癌、未分化癌、癌肉瘤四種類型。

起源於食管黏膜，佔全部食管癌的90%以上(圖5)。Broder根據瘤細胞的分化程度，將其分為四級。

BroderⅠ級：瘤細胞分化良好，細胞呈多角形，有很多的角化及細胞間橋，這種分化型癌細胞占75%以上。

BroderⅡ級：癌細胞呈多角形或圓形，可見角化珠或散在性少量角化，細胞分化中等，細胞間橋偶然可見，核分裂象不多，可見分化型癌細胞約佔50%～70%。

BroderⅢ級：癌細胞分化較差，但仍可見多角型鱗狀細胞癌的特點，甚至可見少許角化前物質，可見分化型癌細胞在25～50%。

BroderⅣ級：癌組織呈低分化狀態，切片中不見細胞角化及細胞間橋，但仍可見到多角形癌細胞的出現，可見分化型的癌細胞占25%以下。

Broder四級分類有判斷預后的意義，迄今國內外文獻仍在惡性度分級上應用。但判斷分化好及分化差的癌細胞所佔比例可有主觀性差異，癌組織的分化程度在不同部位可以不一致，因此百分比不易計算。近年來，不少學者根據癌細胞的分化程度將鱗狀細胞癌分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級。Ⅰ級癌細胞常有明顯角化現象，異型性不明顯，核分裂少見;Ⅱ級癌細胞角化形成較少，異型性較明顯，核分裂較常見;Ⅲ級癌細胞體積較小，胞漿較少，無角化形成，核分裂常見;這種三級分級法比較適用，也較容易掌握，但各家統計也有較大的差異，因此確定組織學分級的標準尚待進一步研究。

食管原發性腺癌比較少見。

對於食管下段腺癌的診斷，應持慎重態度，有不少所謂食管下段腺癌的病例，實際是胃賁門腺癌侵犯食管下段。診斷食管下段腺癌應符合下列標準：

①腺癌是來自食管的黏膜組織或腺體;

②應盡量確定癌組織與胃賁門柱狀上皮鱗狀上皮交界的相對位置。如能判斷在交界處以上尚有一定距離則更佳;

③若癌組織在食管確系原位癌，分化差時必須有特殊染色證實。

較少見，瘤內主要為肉瘤成分，常為纖維肉瘤、少見為平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤和未分化肉瘤等。癌組織成分較少，多局限在瘤蒂基底部黏膜和黏膜下層，少數可浸潤肌層。

3.食管癌的組織發生學

食管黏膜癌變的基礎病變包括慢性食管炎、食管上皮增生和異性增生。食管上皮的一般性增生是癌變的基礎，一般不作為癌前病變。而食管上皮異型增生是一種癌前病變。

4.擴散與轉移食管癌的擴散和轉移有途徑

(1)食管壁內擴散：

(2)直接浸潤：

(3)淋巴道轉移：

(4)血行轉移：

比較少見，主要見於晚期病例，最常見轉移至肝、肺、骨骼系統，還有少數轉移到腎、腎上腺、腹膜、心和腦等。

5.病理分期

1987年國際抗癌聯盟(UICC)提出食管癌的TNM分期法

表中Tis為原位癌，T1癌瘤侵及黏膜下，T2癌瘤侵及肌層，T3癌瘤侵透肌層到達纖維膜，T4癌瘤侵及相鄰器官(圖9)

N0無區域淋巴結轉移，要求檢驗標本至少包含6個淋巴結，N1有區域淋巴結轉移(頸段食管癌包括頸部和鎖骨上淋巴結;胸內食管癌包括縱隔淋巴結和胃周淋巴結，但不包括腹腔動脈旁淋巴結) 。

M0無遠處轉移，M1有遠處轉移[包括遠處淋巴結(或)其他器官]。1997年新版將M1分為M 1a及M1b，胸下段癌中，腹腔動脈旁淋巴結轉移為M 1a，其他遠處轉移為M1b;胸上段癌有頸淋巴結轉移為M 1a，其他遠處轉移為M1b;胸中段癌沒有M 1a，非區域性淋巴結轉移或其他遠處轉移為M1b。

食道癌預防

預防食管癌的發生無疑是控制食管癌的最根本措施，根據食管癌發生髮展的多階段性，即啟動、促進、演進階段，從病因學、發病學和臨床醫學演進的觀點出發，預防食管癌的發生髮展分為三級預防。

1.一級預防

一級預防即病因學預防，是降低食管癌發病率的根本途徑，與流行病學研究和病因學研究的進展密切相關，這是最理想的方法，但困難很大，目前還很難全面開展。

(1)改變喜食霉變食物的習慣：

目前已有充分證據說明食用霉變食物特別是酸菜、霉窩窩頭和魚露是食管癌發病的重要因素之一，因此應大力宣傳這類食品對人體健康的危害，使群眾少吃或不吃，同時鼓勵種植蔬菜和水果，以增加鮮菜和水果的攝入，補充維生素C。霉變的食物，一方面產生黴菌毒素或代謝產物，一方面促進亞硝胺的內合成，是導致食管癌的主要病因，多吃新鮮蔬菜或補充維生素C可阻斷體內亞硝胺的合成，可使胃內亞硝胺含量降低，從而降低了胃內亞硝胺的暴露水平。另外林縣的營養預防試驗發現，補充核黃素和煙酸能降低食管癌的發病率15%。同時也應積極研究科學的酸菜製作和保存方法，以滿足當地居民世代以來養成的傳統飲食習慣。

改變不良飲食習慣，不吃霉變食物，少吃或不吃酸菜。改良水質，減少飲水中亞硝酸鹽含量。推廣微量元素肥料，糾正土壤缺鉬等微量元素狀況。應用中西藥物和維生素B2治療食管上皮增生，以阻斷癌變過程。積極治療食管炎、食管白斑、賁門失弛緩症、食管憩室等與食管癌發生相關的疾病。易感人群監視，普及防癌知識，提高防癌意識。

(2)糧食的防霉：

霉變的糧食含有多種致癌的毒素，因此積極開展糧食的防霉去毒工作非常重要，特別是應宣傳家庭儲糧的防霉的重要性。一般糧食的含水量在13%以下可達到防霉的要求，一旦發現糧食已經霉變，應採取勤曬，食用時挑揀，多次清洗並加鹼處理，可有效減少黴菌毒素的攝入。

(3)加強飲用水的衛生管理：

現已發現食管癌高發區水中的亞硝胺含量明顯高於低發區。因此搞好環境衛生，防止水源污染十分重要，逐漸減少飲用溝塘水的地區，推廣土自來水。對食用的溝塘水也應進行漂白粉消毒，可明顯降低水中亞硝胺含量和殺滅其他傳染病菌。

(4)遺傳致病因素的預防：

食管癌具有較普遍的家族聚集現象，表明有食管癌家族史的患癌易感性確實存在，應加強同代人群的監測工作。患者為男性，就加強男性監測，特別是49歲前的人群，患者是女性，加強女性監測，特別是50～69歲的人群，並且應把3代人中發生過2例或2例以上食管癌死亡的家庭，當作危險家庭，對這些家庭中40～69歲的成員當作風險人群，定期體檢，提供預防性藥物或維生素，勸導改變生活習慣等，對降低食管癌發病具有一定的積極意義。

2.二級預防

對於食管癌，當前要完全做到一級預防是不可能的。由於食管癌的發生、發展時間較長，如能做到早期發現、早期診斷並予以及時治療，特別是阻斷癌前病變的繼續發展，是當前現實可行的腫瘤預防方法。

(1)普查：

將高發區年齡在35歲以上，有食管癌家族史，或存在食管上皮增生的患者定為高危人群，予以重點監測，並且對食管癌高發區35歲以上居民盡量予以普查。普查以食管拉網細胞學檢查為主，發現可疑患者，應儘快進行內鏡檢查，以達到早期診斷的目的。對食管癌的早期表現，如「吞咽不適感」應使高發區廣大人群所熟知，可提早患者的就診時間，以便早日診斷和治療。

(2)癌前病變的藥物預防：

食管癌的癌前病變主要指食管上皮重度增生，用抗癌乙Ⅲ片(山豆根、敗醬草、白蘚皮、黃葯子、夏枯草、草河車六味葯組成的抗癌乙片內加2mg5-氟尿嘧啶)、抗癌乙片和太洛龍治療食管上皮重度增生，未治療組癌變率為7.4%;治療組癌變率：抗癌乙Ⅲ組為2.5%，抗癌乙片組為1.4%，太洛龍組為2.3%，均較未治療組有顯著差異且恢復正常者亦多於未治療組。