激活這個蛋白，便有望抵禦阿茲海默病

日前，英國倫敦大學學院 (University College London) 的研究人員發現，一種稱為 Keap1 的蛋白可能預防阿茲海默病 (Alzheimer』s Disease, AD) 和其它神經退行性疾病的新靶點。Keap1 的作用是抑制具有保護神經元功能的 Nrf2 蛋白。通過抑制 Keap1 的功能，研究人員能夠激活 Nrf2 蛋白功能，保護神經細胞在病理環境下不受損傷。

目前對 AD 的治療仍然停留在緩解 AD 癥狀的層次上，市場上沒有任何藥物能夠防止 AD 的產生或者阻止病情的進一步惡化。Nrf2 轉錄因子因為能夠保護大腦細胞在應激條件下不受損傷而獲得了研究人員的關注 。而細胞應激增強是多種神經退行性疾病的重要特徵。在 AD 患者中，Nrf2 的功能受到抑制。因此，研究人員試圖通過提高 Nrf2 的表達量或激活 Nrf2 的功能來治療神經退行性疾病。

▲Keap1 與 Nrf2 相互作用機制（圖片來源：《PLOS Genetics》）

強有力的 Nrf2 激活劑已經被開發出來，並且在 AD 小鼠模型中證明可以起到保護神經細胞不受神經毒性損傷並且改善記憶缺陷的作用。但是這些激活劑由於脫靶效應也帶來了嚴重的毒副作用，而且過度激活 Nrf2 也會帶來其它的副作用。因此，找到一種副作用最小的激活 Nrf2 的方法是研究人員需要解決的課題。

在這項發表在《PLOS Genetics》的研究中，研究人員在果蠅模型中發現β- 澱粉樣蛋白 (β-Amyloid) 會抑制 Nrf2 功能。Keap1 是天然的 Nrf2 抑制因子。當研究人員用遺傳學方法在果蠅模型中降低 Keap1 的表達量時，他們發現這可以增強 Nrf2 活性並且降低澱粉樣蛋白帶來的細胞毒性。進一步研究發現降低 Keap1 水平可以在果蠅模型中增加澱粉樣蛋白的降解。在小鼠細胞培養模型中，研究人員發現新開發的一款直接抑制 Keap1 與 Nrf2 結合的抑製劑可以降低澱粉樣蛋白對小鼠神經細胞突觸的毒性。

▲阻斷 Keap1 與 Nrf2 相互作用的抑製劑（圖片來源：《PLOS Genetics》）

文章的第一作者 Fiona Kerr 博士說：「我們工作的重要性在於它表明阻斷 Keap1 的化合物可以提高保護細胞的 Nrf2 的活性，因此它們有可能在 AD 和其它老年痴呆症患者中防止神經細胞死亡。Keap1 可能是一個防止 AD 中神經元損傷的有效靶點。我們需要更多的工作來將這種阻斷 Keap1 與 Nrf2 相互作用的抑製劑開發成為能夠在動物實驗中使用的藥物，並且檢測這種策略能否保護人類神經細胞避免由 AD 導致的損傷。」

參考資料：

[1] Boosting a cell-protecting protein may help slow Alzheimer's disease progression

[2] Direct Keap1-Nrf2 disruption as a potential therapeutic target for Alzheimer』s disease