黑色素瘤最新研究進展一覽

2017年8月25日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是黑色素瘤的發病與治療相關領域的最新研究成果，希望讀者朋友們能夠喜歡。

最近，來自莫納什大學以及紀念斯隆-凱瑟琳癌症中心的研究者們發現了一些類型的癌症（主要是肺癌與黑色素瘤）能夠對靶向療法快速產生耐受性的內在機制。

該研究的作者是來自莫納什大學醫學院的Luciano Martelotto博士以及紀念斯隆-凱瑟琳癌症中心的Yaohua Xue，他們通過單細胞DNA測序的手段檢測了肺癌與黑色素瘤的遺傳特徵。

肺癌與黑色素瘤是最難以治療的癌症類型，主要原因是其能夠快速產生突變，從而對靶向治療產生耐受性。在最近發表在《nature medicine》雜誌上的一篇文章中，作者們利用患者來源的癌細胞建立小鼠腫瘤模型，建立了癌症的治療耐受性假說-"適性閾值假說"，該假說解釋了為什麼特定癌症會對治療產生耐受性，以及如何避免這種現象的發生。

"我們首次證明了實體瘤，例如黑色素瘤以及肺癌等，能夠在治療之後快速複發，以及產生多樣化的遺傳突變。這些遺傳多樣性的產生導致癌細胞適應了原有的療法並變得更加耐受"，Martelotto博士說道。

這一名為"適性閾值"的模型將連接了特定的藥物治療與癌細胞定向的遺傳突變與選擇之間的關係。並且能夠幫助癌症專家以及患者尋找最佳的治療方案，因此，這一假說對於癌症患者的治療具有重要的意義。

"我們的工作表明，多種藥物聯合治療在較低劑量的條件下對於癌症具有更佳的效果。"

皮膚黑色素瘤（cutaneous melanoma）是一種最為致命性的皮膚癌。對它的早期檢測是特別重要的。當具有僅僅1毫米的厚度時，這種腫瘤可能開始擴散，並且發送它的細胞在其他的器官中定植。當這種情形發生時，預后通常是較差的。治療（特別是免疫療法）已取得相當大的改善，但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解決的重要問題之一是黑色素瘤如何獲得這種內在的轉移潛力。如今，在一項新的研究中，來自西班牙國家癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）等研究機構的研究人員利用他們開發出的一種新的成像技術，首次能夠在小鼠體內追蹤黑色素瘤進展的早期階段，從而能夠詳細地研究這個過程，並且鑒定出一種潛在新的藥物靶標。相關研究結果發表在2017年6月29日的Nature期刊上，論文標題為"Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine"。論文通信作者為CNIO研究員Marisol Soengas。

這篇論文的新穎之處之一是開發MetAlert黑色素瘤模型。這些研究人員開發出不用外科手術或者其他的干預措施就能夠揭示出黑色素瘤如何在全身發揮作用（即便在轉移發生之前）的小鼠模型。這種成像策略建立在CNIO研究員Sagrario Ortega團隊利用基因修飾獲得當淋巴管遭受致病性激活時會發光（生物發光）的小鼠之上。Ortega說，"這些生物發光小鼠適合用於研究黑色素瘤，這是因為淋巴管形成是這種癌症擴散的初始步驟之一。"

MetAlert黑色素瘤模型有助研究人員尋找參與腫瘤進展最早階段的基因和分子。它也有助研究外科手術摘除之後的疾病複發，或者對抗癌藥物作出的反應。迄今為止可在動物中使用的成像技術需要探針或者說標誌物，但缺乏足夠的靈敏度。

利用MetAlert黑色素瘤模型，這些研究人員檢測到黑色素瘤為了產生它們自己的擴散途徑很早就激活的機制，這種擴散部分上是通過淋巴管進行的。一段時間以來，有人已猜測在擴散之前，黑色素瘤在它們即將定植的器官中做好準備。據認為，這個過程涉及首先激活這種腫瘤中的淋巴管隨後在附近的淋巴結中激活前哨淋巴結，以便到達更遠的器官。然而，移除前哨淋巴結並不會阻止腫瘤細胞轉移到其他的器官，這表明在這種模型中，某種東西缺乏了。

多虧MetAlert黑色素瘤模型，這些研究人員能夠證實當黑色素瘤變得侵襲性時，它們要比之前所認為的更早地在遠處發揮作用，而且這無需尋求之前被認為是激活這種腫瘤中的淋巴管形成所必需的蛋白的幫助。

為此，這些研究人員決定繪製出侵襲性黑色素瘤和非侵襲性黑色素瘤的完整蛋白圖譜。Olmeda解釋道，結果馬上就清楚了："我們發現很多由黑色素瘤特異性地分泌的蛋白較遠地發揮作用，但是在這篇論文中，我們特別地關注一種被稱作MIDKINE的蛋白，這是因為它可能代表著一種新的替代性治療靶標。"

再次，利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型，這些研究人員證實MIDKINE在黑色素瘤轉移中發揮著一種不可或缺的作用，它的激活確定著這種腫瘤在全身擴散的能力。此外，他們描述了一套介導這個過程的完整信號。為了這個目的，他們構建出在皮膚上整合著人腫瘤樣品的MetAlert化身小鼠模型。他們也構建出再現人黑色素瘤特徵性突變的MetAlert小鼠突變體模型。

在小鼠模型中開展這些實驗之後，這些研究人員想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中發揮著多大的重要性。通過與皮膚病學專家和病理學專家合作，他們在良性病變（痣）和不同發育階段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表達。這一實驗證實淋巴結中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的預后；這一發現將導致人們利用MIDKINE作為一種潛在的侵襲性生物標誌物。再者，他們在動物模型中發現當MIDKINE受到抑制時，黑色素瘤轉移也遭受阻斷。

長期以來，科學家們就已知道黑色素，即賦予皮膚、毛髮和眼睛顏色的色素，具有多種有用的性質，不僅抵抗致癌性的紫外線輻射和自由基，而且也具有電導性、粘附性和儲存能量的能力。

為了利用這些性質，來自美國紐約市立大學等研究機構的研究人員開發出一種新的方法來製造模擬黑色素性質的材料，並且史無前例地控制這些生物聚合物形成的特定性質。這一發現可能能夠使得人們開發化妝品和生物醫學產品。相關研究結果發表在2017年6月9日的Science期刊上，論文標題為"Polymeric peptide pigments with sequence-encoded properties"。

不同於DNA和蛋白等其他的生物聚合物（在這些生物聚合物中，它們的有序結構和它們的性質之間存在直接的關聯性），黑色素是內在無序的，因此它的結構與它的功能之間不可能存在直接的關聯性。因此，科學家們不能夠充分地利用黑色素的性質，這是因為在實驗室合成黑色素的努力因很難設計它的無序分子結構而遭受挫折。

論文通信作者、紐約市立大學研究所院高級科學研究中心納米科學計劃主任Rein V. Ulijn說，"我們利用簡單的三肽（由僅三個氨基酸組成）產生一系列具有精準控制的有序和無序水平的分子結構。我們吃驚地發現一旦優化這些肽結構，就可形成具有不同顏色（從淺米色到深棕色）的聚合物色素。"

隨後對這種方法進行更加深入的描述證實了這些黑色素類似的材料的紫外線吸收和納米形態等其他的性質也能夠通過這些三肽的氨基酸序列進行系統性地控制。

論文第一作者、紐約市立大學研究所院高級科學研究中心博士后研究員Ayala Lampel說，"我們發現製造出具有受控的無序水平的聚合物的關鍵是利用具有內在可變的有序水平的系統開始的。首先，我們解決了一系列三肽的氨基酸序列如何產生不同的有序結構。接著，我們利用這些有序結構作為催化氧化的模板來形成具有多種性質的肽類色素。"

論文共同作者、美國卡內基梅隆大學研究員Christopher J. Bettinger專門研究黑色素在能量儲存中的應用。在這些發現的材料當中，他發現二維的片狀聚合物表現出顯著的電荷儲存能力。Bettinger說，"擴大這些肽的組成參數可能顯著地增加這些形成的色素的實用性，而且這項研究也能夠有助我們更好地理解天然的黑色素的結構性質和功能。"

目前，研究者在抵禦皮膚癌上或許獲得了新的武器，很多年來，研究人員一直在對尺寸和顏色均一的樣本進行研究，這就使得他們能夠通過常規的方法來對皮膚癌進行檢測，但皮膚癌並不總是以相同的形狀和色彩呈現，其往往表現為不規則形狀以及暗色，這就使得研究人員很難調查皮膚癌發生的機制。

近日，一項刊登在國際雜誌The Analyst上的研究報告中，來自密蘇里大學的研究人員開發了一種新工具來檢測並且分析單一的黑色素瘤細胞，這些黑色素瘤細胞往往能夠代表大多數病人機體中的癌細胞，該研究或為後期研究人員開發新型黑色素瘤診斷手段和治療方法提供新的思路。

研究者Luis Polo-Parada教授表示，研究人員通常會尋找本質上具有同源性的癌細胞來進行研究，而且利用傳統的顯微鏡設備也能夠很容易地對癌細胞進行觀察；然而由於研究人員對一種細胞類型進行了大量研究，這往往會導致臨床上的誤診。這項研究中，研究人員決定增加一種名為光聲光譜學技術（photoacoustic spectroscopy）來對組織和細胞進行非侵入性的檢測；當前的系統能夠利用光吸收后的聲波信息來進行研究，這也就意味著機體的組織必須足夠地吸收激光，這也就是為何到目前為止科學家們僅僅對吸收強光的黑色素瘤細胞進行研究的原因了。

文章中，研究者對顯微鏡進行了"修飾"使其能夠合併一系列廣元來觀察單一黑色素瘤細胞的信息，利用這種修飾后的系統，研究者就能夠高效且方便地對人類的黑色素瘤、乳腺癌以及小鼠的黑色素瘤進行診斷了。

Polo-Parada博士指出，總的來講，本文研究表明，通過利用修飾后的新型技術我們就能夠觀察到非均一性的癌細胞（不管癌細胞的起源），此外，隨著黑色素瘤細胞在血液中的分裂以及分佈，其就能夠誘發癌細胞發生轉移，這種新方法就能夠幫助臨床醫生以及病理學家隨著癌症的擴散不斷對其進行檢測，同時這種新方法或有望成為未來抵禦致死性疾病的新型工具。

最近，一項發表在國際雜誌Science Advances上的研究報告中，來自桑福德Burnham Prebys醫學發現研究所的研究人員通過研究解開了一種名為SPRIGHTLY的分子的奧秘，此前該分子被認為能夠參與多種癌症的發生，比如結直腸癌、乳腺癌和黑色素瘤等，基於本文研究，研究者發現，SPRIGHTLY分子或許能夠作為一種潛在的治療靶點或者生物標誌物來幫助鑒別癌症或進行疾病進展的預測。

研究者Ranjan Perera博士表示，我們發現，SPRIGHTLY分子似乎能夠作為一種中心來幫助組織細胞核中的癌症相關基因，這些基因或許也能夠作為潛在的靶點來幫助研究人員開發抵禦癌症的新策略。SPRIGHTLY分子是一類名為長鏈非編碼RNA（lncRNA）的分子，長期以來LncRNA都被認為是"垃圾"，因為其並不能翻譯成為蛋白質；然而研究人員發現lncRNA在細胞中扮演著很多關鍵的角色，而且lncRNA的錯誤調節往往會誘發一系列疾病。

此前研究人員通過研究發現，相比正常的皮膚細胞而言，SPRIGHTLY分子在黑色素瘤細胞中的水平較高，而且降低該分子的水平能夠有效促進癌細胞死亡；相比正常組織而言，SPRIGHTLY和其它lncRNAs分子在前列腺癌中的水平也較高，這就表明，SPRIGHTLY分子或許能夠作為癌症的特殊診斷標誌物。

研究者Bongyong Lee博士表示，在一些患者的腫瘤樣本以及癌細胞系中，我們發現特定lncRNAs的水平處於增加的狀態，但為了理解為何lncRNAs的水平會增加，我們就需要搞清楚這些分子在細胞中的功能是怎樣的，最好的方法就是觀察這些分子的配偶體。lncRNAs能夠結合包括DNA和蛋白質等多種細胞組分，這項研究中研究者決定深入調查是否在黑色素瘤細胞中SPRIGHTLY分子能夠同其它RNAs相接觸。

研究者利用了一種特殊技術來使得SPRIGHTLY與其配偶體分子進行化學性交聯，結果發現，SPRIGHTLY分子的確能夠同編碼蛋白的115個RNA配偶體相結合，其中6個被認為是主要的配偶體，更有意思的是，所有的6個基因都被認為參與了多種癌症的發生。隨後研究人員利用CRISPR/Cas9技術來降低黑色素瘤中SPRIGHTLY分子的表達，他們發現，大部分配偶體的水平都會降低；當對免疫力減弱的黑色素瘤小鼠模型進行研究后，研究者發現，相比攜帶典型水平的RNA而言，僅攜帶一小部分SPRIGHTLY分子的腫瘤的生長速度會變得緩慢。

目前研究人員非常感興趣研究SPRIGHTLY分子在黑色素瘤中所扮演的角色，這項研究中，研究人員進行了大量研究對SPRIGHTLY分子的多種RNA結合配偶體的關係進行了分析，結果表明，lncRNA或許能夠介導黑色素瘤向大腦中的轉移，下一步研究人員計劃檢測這種假設，並且通過聯合研究進行全方位的分析。（生物谷Bioon.com）