新生兒大腦性癱瘓與產前因素

華盛頓國家兒童醫學中心的Nelson博士等針對新生兒大腦性癱瘓(cerebral palsy)，介紹了其定義、相關研究、產前因素及預防等內容，為臨床醫師分享了最新的知識、並提供了臨床管理和實驗室研究的指導。相關內容於2015年9月發表在N Engl J Med雜誌上。

定義和研究現狀

大腦性癱瘓為一類大腦源性的先天性運動障礙，每1000名兒童中約有2名兒童受累。儘管將其定義為運動障礙疾病，但臨床上常伴發智力缺陷、癲癇和感覺障礙等。該疾病為患兒家庭和社會帶來了巨大的經濟負擔，且目前沒有完全治癒的方法。因此，有效的應對策略是一級預防，而前提是臨床醫師對大腦性癱瘓相關知識具有深入了解。

若干文獻表明，出生時孕齡(gestational age)與大腦性癱瘓的發生強相關，其中，足月產新生兒大腦性癱瘓的發生率僅為極早產(extremely preterm)倖存新生兒的1/40。一些研究主要針對極早產兒進行研究，此類新生兒個體風險較高，但是，在28周之前出生的倖存新生兒僅佔0.4%。此外，在孕齡為35周或以後出生的單胎新生兒中，96%都沒有被廣泛深入的研究。

一項大型、前瞻性、基於人群的研究顯示，在足月和近足月、且合併大腦性癱瘓的新生兒中，91.5%的新生兒沒有出現潛在的出生時窒息事件;但是，與相同孕齡的對照組相比，胎兒生長受限和出生缺陷的發生率卻顯著較高。關於合併大腦性癱瘓新生兒的相關產前因素，既往文獻相關研究對臨床圍生期用藥和管理所產生的影響是比較有限的。此外，涉及胎盤因素、遺傳因素的研究對出生前進程的評估可提供有效證據，這對大腦性癱瘓和新生兒腦病的及時診斷和管理是比較重要的。

出生缺陷和大腦性癱瘓

最早探索大腦性癱瘓病因的對照研究和後續調查均顯示，與未合併出生缺陷的新生兒相比，合併出生缺陷的新生兒發生大腦性癱瘓的風險更高。出生缺陷，包括出生時各種原因所致的結構缺陷和功能缺陷，如畸形、出生前損傷等，當然其原因目前也不是完全清楚。這裡所指的出生缺陷的時間點僅包括新生兒出生時，例如嬰幼兒時期或兒童早期出現的小頭畸形(microcephaly)、腦積水(hydrocephaly)等不包含在這個範圍內，儘管這些疾病可能是出生時某些缺陷所導致的。

1995年，這個時期的極早產兒存活率十分低，Eastman等的報告顯示：與對照組相比，合併大腦性癱瘓的新生兒先天畸形的發生率較高。之後的一項研究也證實了上述發現，並發現在這類患者中，小頭畸形和腦積水的發生率也較高，但並不能明確區分其是在出生時就發生還是在後來的生長發育過程中出現的。Malamud等的一項調查發現，對合併大腦性癱瘓的病例進行屍檢后，其中大腦畸形的比例佔35%。上述早期研究均證實合併大腦性癱瘓的人群發生出生缺陷的比例也十分高。在一項大型圍生期合作研究項目中，調查發現：對於年齡為1歲的大腦性癱瘓患兒，其中樞神經系統外主要畸形的發生率是未合併大腦性癱瘓兒童的3倍。此外，一項調查將大腦性癱瘓登記數據和出生缺陷登記數據結合起來，分析后發現：對於孕齡≥35周的單胎新生兒，出生缺陷對大腦性癱瘓造成的影響比重顯著高於其他因素，包括潛在的分娩窒息，見圖1。其他方面如凝血疾病和母源性因素等未在該項研究中列出，雖然對大腦性癱瘓的發生產生影響，但均不是主要因素。

大多數神經發育障礙可能擁有共同的發生機制。一項研究顯示，超過1/3合併新生兒癲癇的嬰兒也出現了發育畸形;合併新生兒腦病的嬰兒中，27.5%出現出生缺陷，而該比例在對照組嬰兒中僅為4.3%。出生缺陷在新生兒階段可能不易檢側，常需要長期觀察。隨著影像學的應用和改進，出生缺陷的早期檢測得到很大改善，可對異常情況進行鑒別或描述，但在沒有臨床癥狀的情況下，仍然面臨很大挑戰。此外，對於不同疾病，各種影像學手段的敏感程度也有所差異，例如在檢測腦畸形方面，磁共振成像(MRI)的敏感程度和價值要高於超聲或計算機體層攝影檢查(CT)。

孕齡

新生兒出生時較低孕齡與大腦性癱瘓的發生強相關，可顯著增加大腦性癱瘓的發生風險。因此，任何涉及出生缺陷對大腦性癱瘓影響的研究，均應關注其是否增加新生兒早產的幾率。基於一般人群的數據統計顯示，早產兒中檢測出出生缺陷的幾率高於足月產新生兒，尤其是極早產兒出生缺陷發生率更高。

相反的是，有研究顯示：對於合併大腦性癱瘓的新生兒，重大畸形卻更多的發生於足月產或正常體重出生兒中。也有一些其他研究確認了上述發現，即：在合併大腦性癱瘓的足月產新生兒中，出生缺陷具有較高的發生率，主要為大腦和心臟發育異常。早產兒出生缺陷的發生率為何較高?有可能是若干不利因素所導致的畸形本身就會引起胎兒早產。那麼，足月產新生兒出生缺陷發生率也較高，這一點如何解釋尚不十分明確。

大腦缺陷

對於合併大腦性癱瘓的足月產和近足月產新生兒，出生缺陷涉及最多的為大腦，這一點並不令人驚訝。1980年至1995年的一項數據統計顯示主要缺陷發生於器官，雖然這很大程度上被高估了，但心臟損害仍居於此類患兒出生缺陷的第二位，見圖2。大腦缺陷常通過以下方法進行檢測，包括肉眼檢查(視診)、頭圍測量和神經影像學手段等。先天性小頭畸形和大頭畸形(macrocephaly)分別表現出在頭圍測量時數值顯著低於或高於正常，但其發生率在大腦性癱瘓患兒中常被高估。對於新生兒，顱骨和軟組織厚度的變化常不易測量，因此臨床上多通過頭的體積評估大腦容積。

先天性腦積水較易診斷，通常藉助於顱腦影像學手段確診。若干研究認為，對於先天性腦積水的檢測，基於頭的體積的過度增大即可判斷而非影像學發現，但這具有混淆良性大頭畸形的風險。另外一些研究認為，具有潛在解剖學異常的大頭畸形者，才可以看作出生缺陷，而非通過頭圍本身判斷。其實，大頭畸形本身就會在分娩過程中帶來許多不利影響。小頭畸形是發生於大腦性癱瘓患兒中最常見的出生缺陷。導致小頭畸形的原因很多，包括基因印跡作用異常、遺傳因素所致的代謝異常、感染、致畸劑、突發性事件如出生前卒中(prenatal stroke)等。腦發育異常資料庫登記了與先天性小頭畸形相關的多個基因，一些僅導致大腦體積減小，但有些可同時導致兒童大腦體積和身體顯著小於正常人，而近一半的小頭畸形目前並未發現其確切原因。

Reid等對基於人群的研究進行回顧分析，主要研究對象為合併大腦性癱瘓患兒的神經影像學表現。數據統計顯示結構性腦畸形約佔11%，且其中約13%發生於孕齡≥37周的患兒中。這些數據不包括合併小頭畸形但未確診具有腦結構畸形的患兒。腦畸形是多種多樣的，但是一系列經確診的前腦畸形，尤其是無腦回畸形(lissencephaly)、巨腦回畸形(pachygyria)和多小腦回畸形(polymicrogyria)等均與先天性小頭畸形相關。

產前因素、出生缺陷及大腦性癱瘓

胎兒生長受限

顯著的胎兒生長受限(fetal growth restriction)可增加大腦性癱瘓的發生風險。有假說認為，生長受限的胎兒出生時容易發生窒息損傷(asphyxial injury)，而窒息損傷又與大腦性癱瘓的發生相關。然而，許多基於人群的大型研究並沒有證實該假說，其中一項研究顯示合併大腦性癱瘓且生長受限的患兒的腦部影像學檢查並未顯示腦部缺血缺氧跡象。

那麼，如果不是出生窒息使得生長受限嬰兒對大腦性癱瘓易感，到底是什麼呢?與發育正常的新生兒相比，發育不良的新生兒更易發生出生缺陷;反過來，合併出生缺陷的新生兒也更易出現生長受限。在合併胎兒時期生長受限的新生兒中，重大出生缺陷使得他們發生大腦性癱瘓的風險較高。

血栓狀態

胎盤、大腦或其他器官較低血流量為凝血的誘發因素，而炎症和低血流量會增加血栓形成風險。血栓栓塞、血管破裂和血流動力學顯著改變均可導致畸形，包括先天性肢體截斷畸形(congenital limb amputation)和先天性腹裂(gastroschisis)。當上述事件發生於妊娠早期時，可能導致腦損傷，並在妊娠晚期導致血管分佈所在區的腦梗死。上述腦梗死所致的圍生期卒中(Perinatal stroke)為偏癱性大腦性癱瘓(hemiplegic cerebral palsy)的常見原因，而偏癱性大腦性癱瘓則為足月或近足月產新生兒發生大腦性癱瘓的最常見類型。

相比於單胎，雙胞胎新生兒畸形和大腦性癱瘓的發生率較高。尤其是當雙胞胎中的其中一個在妊娠早期死於宮內時，倖存的另外一個發生大腦性癱瘓的幾率顯著增高。兩個胎盤的血管吻合、彌散性血管內凝血、血栓栓塞以及血流動力學的顯著改變，均與倖存胎兒發生出生前腦損傷的重要機制相關。

胎盤狀態

胎盤的病理變化與大腦性癱瘓、生長受限和若干其他出生缺陷均相關。臨產期胎盤常處於高凝狀態，可能發生的血栓栓塞或為圍生期卒中的危險之一。研究者指出，目前還沒有對胎盤狀態在圍生期卒中發生過程中的影響進行探索的對照研究。胎盤狀態與大腦性癱瘓和出生缺陷的發生風險均相關。此外，血栓性血管病變與足月死產、胎兒生長受限、出生缺陷、新生兒腦病和大腦性癱瘓均相關，因此，應對血栓性血管病變給予足夠重視。對多例足月產新生兒進行分析，在合併圍生期神經系統異常的新生兒中，發生圍生期卒中和胎兒血栓性血管病變的例數相似。此外，對胎盤狀態進行評估和監測，或可發現特殊的宮內感染，如巨細胞病毒感染，其也是已知可導致大腦性癱瘓的原因之一。

遺傳因素

多數出生缺陷均與遺傳因素有關，尤其是對於兄弟姐妹中也患有相同異常的患兒，遺傳因素就更加可疑。若干基於人群的大型研究也對家族聚集現象進行了探索，一項人群隊列研究顯示：相比於單胎，雙胞胎中發生大腦性癱瘓的比例更高，分別為5.1/1000和1.7/1000。無論雙胞胎是否為同性別，其大腦性癱瘓的發生率均相似，這也提示環境因素也發揮一定作用。多種技術均已經證實了大腦性癱瘓發生機制存在複雜的遺傳因素。儘管大多數研究均處於初期階段，但也發現和其他神經系統發育異常有相似之處：大腦性癱瘓的發生具有複雜的因素，同樣的遺傳變異或可產生一系列不同的神經發育轉歸，且相似的表型也可能出現顯著的基因異質性。

出生前危險因素

若干基於人群的研究顯示，作為早期因素，出生前胎兒發育不良對足月或近足月產新生兒大腦性癱瘓發生率的影響比出生時不良事件的影響更大。增加大腦性癱瘓發生風險的因素很多，但是大多數因素的病因學機制並不相同。此外，對於一些主要的早期危險因素，也不是由單獨的原因引起，並在特定的時間發生。相反，這是一個不斷進展的過程，如出生缺陷、胎兒發育不良、基因變異和胎盤疾病等。已知的出生前危險因素可直接增加大腦性癱瘓發生風險，也可與其他暴露因素或分娩事件相互作用，共同增加大腦性癱瘓發生風險。

評估大腦性癱瘓發生前潛在的腦部異常的發生時間，並不是件容易的事情，因為大多數在妊娠早期就已經出現，且可能增加後期併發症的發生風險。一些不良事件如先兆流產常在妊娠早期發生，但是與妊娠晚期、分娩時甚至新生兒期的併發症發生率增加密切相關。一項研究顯示，與對照組相比，合併出生時併發症的嬰兒大腦皮質畸形的發生率更高。一項協同合作的圍生期項目調查發現，合併出生窒息臨床癥狀的嬰兒35%也合併比較嚴重的畸形，相似的，該比例在合併新生兒癲癇的嬰兒中也高達1/3。比如胎盤早剝，屬於分娩時最常見且比較嚴重的不良事件，其發生也有早期因素的影響，包括胎盤炎症、血管病變等。因此，分娩時併發症和不良事件到底是大腦性癱瘓的病因、結果，還是二者兼有之?這一點目前很難估計。

不同危險因素的異質性

大腦性癱瘓及其主要預測因素，包括出生缺陷、胎兒生長受限和新生兒腦病，在病因學上並不是一致的，所產生的影響也有差別。例如，短暫性氣道阻塞或母源性藥物、以及不可逆腦損傷均可引起新生兒Apgar評分較低，但所導致的相關併發症卻差別很大。胎兒生長受限的影響因素也很多。血壓正常情況下的胎兒生長受限與大腦性癱瘓發生風險的密切程度高於先兆子癇引起的胎兒生長受限。而當血壓正常情況下的胎兒生長受限同時合併出生缺陷時，與發生大腦性癱瘓的關聯最強，此時最應該提高警惕。

當分娩期間的窒息事件十分嚴重且造成不可逆的腦損傷以及大腦性癱瘓時，嬰兒在新生兒期會發生新生兒腦病。其他一些非窒息事件也可能起到與窒息相似的效果，從而導致新生兒腦病。低溫治療可降低合併腦病的新生兒死亡和大腦性癱瘓的發生風險，但僅能使一小部分人群受益。既往多數低溫治療的研究排除了合併重大畸形、顯著生長受限的嬰兒，新生兒腦病的病因對患兒對低溫治療的應答是否產生影響並不明確，這個問題也在被逐步探索和調查中。