阿卡波糖對糖尿病患者的腫瘤發生風險有影響么?

目前，糖尿病正在世界範圍廣泛流行，而癌症作為一種嚴重影響人類健康的疾病，發病率也逐年增高。不同的抗糖尿病葯通過各自的作用機制對腫瘤的發生髮展產生不同的影響。很多研究顯示，部分抗糖尿病葯與部分惡性腫瘤發病相關聯，但確切機理尚無一致性結論，仍有許多問題懸而未決，二者之間的關係亟待重新認識，並需要進一步深入研究。在這樣一個談「癌」色變的時代，許多糖尿病患者也許會問：「我們服用的抗糖尿病藥物安全嗎？」浙江大學醫學院附屬第二醫院趙一鳴博士帶你了解最新的Meta分析研究結果，或許能夠打消你的顧慮。

1為什麼開展這項研究？

糖尿病患病率逐年升高，特別是，近年的流行病學研究提示2型糖尿病患病率已超過10%，而越來越多的研究發現糖尿病和惡性腫瘤的發生髮展有密切關係。大量流行病學數據顯示糖尿病是多種惡性腫瘤的危險因素，包括胰腺癌、大腸癌、肝癌、乳腺癌等。

針對糖尿病患者腫瘤風險升高原因的基礎研究已經有了一些進展，例如胰島素抵抗可能是重要的危險因素。

以阿卡波糖為代表的α-糖苷酶抑製劑（AGI）類藥物在和其他亞洲國家應用廣泛。因飲食結構不同，西方使用較少，因而既往相關研究很少，結論也不一致。然而近年來，隨著亞洲特別是進行了很多高質量研究，也得到了一些結論，當然不完全一致，因此我們想通過這項研究了解AGI這類在眾多糖尿病患者使用的藥物，是否會增加患惡性腫瘤的風險。

2如何利用資料庫的信息來開展一項研究？

臨床工作和科學研究都需要利用資料庫，例如pubmed，可以檢索到薈萃分析、綜述、RCT、隊列研究、病例對照研究或個案報道等文獻。但除了熟練運用檢索工具，重要的一點是如何批判性的去閱讀和評價文章，其結論是否可靠，存在哪些問題等。對於循證醫學來說，基於RCT的薈萃分析是最強的證據，而回顧性研究則可能會存在較多偏倚。但RCT的開展比較困難，特別是對於一些發病率很低的疾病，這樣回顧性研究依然是重要的補充。

另外，比較關鍵的研究結果對開展進一步的研究會起到非常重要的作用，如提出問題，提供解決問題的可能性和方法，反過來驗證之前的結論等。

3過程中有哪些經驗和心得？

meta分析已經是一種比較成熟的綜述形式，雜誌對於文章的檢索，質量評價，偏倚分析都有比較明確的規定和要求。除了認真按照不同雜誌的具體要求進行技術上的準備之外，尋找結合臨床實踐，又能夠對臨床實踐起到重要意義的創新點是十分重要的。

4阿卡波糖降低癌症發生風險的機制是什麼？

目前關於糖尿病與腫瘤之間的聯繫有多種解釋。而大部分研究者認為，降糖藥物對腫瘤的影響主要包括直接作用，即與某一個藥物本身的機制有關，可能有機制相關的直接途徑，也可能通過降低血糖、高胰島素血症、IGF-1水平、氧化應激和炎症因子等間接作用。

對於AGI來說，大部分基礎研究使用的是阿卡波糖，因此主要的結論和推測可能的機制也來自阿卡波糖的研究。楊文英教授牽頭的MARCH研究和相關國外研究都發現阿卡波糖改善血糖的同時可以改善高胰島素血症，而高胰島素血症是腫瘤發生的危險因素之一。

此外，動物和人體試驗均發現阿卡波糖具有一定的抗炎和免疫調節作用。可能的機制包括：①調節腸道激素，如阿卡波糖可以升高GLP-1水平，而GLP-1有抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡的作用；②作用於腸道菌群，研究發現阿卡波糖可以升高腸道雙歧桿菌的含量，減少腸道炎症；③由於阿卡波糖不被吸收，在腸道中可以抑制促炎性細胞因子，作用於腸道免疫系統。基於這些研究結果，推測阿卡波糖可能會減少胃腸道腫瘤的發生，我們的meta分析也發現了這一點。另一些研究發現阿卡波糖可以增加丁酸水平，丁酸是短鏈脂肪酸，是結腸上皮細胞的重要營養物質，對結腸癌有拮抗作用。最近在台灣發表的一項大型隊列研究也發現，阿卡波糖治療可以顯著降低糖尿病患者結直腸癌的發生。

5此項研究對臨床的指導意義？

這項研究發現AGI可以減少糖尿病患者腫瘤的發生，但這是一項來源於觀察性研究的薈萃分析，雖然提出了一種可能性，但仍需要大型的前瞻性研究，如大型RCT去證實這種結論。腫瘤的發病機制是非常複雜的，考慮到AGI可能的作用機制，可能會為未來腫瘤的治療找到新的靶點。

而對於糖尿病患者，根據目前的研究顯示，阿卡波糖作為在應用非常廣泛的藥物是安全的。其對於降糖之外是否能夠帶來更多獲益，可能還需要更多的從臨床流行病學到基礎分子機制的研究來進一步證實。