Lancet：免疫之星nivolumab有望治療晚期肝細胞癌

晚期肝細胞癌(HCC)是一種惡性腫瘤，預后差，5年存活率只有12%左右。索拉非尼是首個有明確證據顯示能夠改善晚期肝癌患者生存時間的系統治療藥物。儘管這種疾病的治療取得了一些進展，瑞格非尼作為一種二線治療在索拉非尼治療後有望被批准，但晚期肝細胞癌的總體結局仍然很差。

Nivolumab，是一種一種程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫檢查點抑製劑。近期，Lancet雜誌上發表了一篇研究對nivolumab在晚期肝細胞癌伴有或不伴有慢性病毒性肝炎患者中的安全性和療效進行評估。

主要研究

研究人員在經組織學證實的晚期肝細胞癌伴有或不伴有丙型肝炎或乙型肝炎感染(HCV或者HBV)患者中對nivolumab開展了一項1/2期、開放標籤、劑量爬坡和擴展試驗(CheckMate 040)。

這些患者之前允許接受索拉非尼治療。

劑量爬坡試驗在四個國家或地區(美國、西班牙、香港和新加坡)的7家醫院或學術中心進行，劑量擴展試驗在11個國家或地區(加拿大、英國、德國、義大利、日本、韓國和太晚)的另外39個定點醫院開展。

篩查時，符合劑量爬坡試驗和劑量擴展試驗要求的患者Child-Pugh評分分別為≤7(Child-Pugh A或B7)和≤6(Child-Pugh A)。東部腫瘤協作組體力狀態≤1。

HBV感染患者必須接受有效的抗病毒治療(病毒載量<100 IU/mL);HCV感染患者不需要抗病毒治療。研究人員排除之前接受靶向T-細胞共刺激或檢查點途徑治療藥物的患者。

在劑量爬坡試驗(3+3設計)中，患者接受每2周靜脈注射nivolumab 0.1-10mg/kg。

在劑量擴展試驗中，患者被分為4組給予每2周nivolumab 3mg/kg：不伴有病毒性肝炎患者未接受過索拉非尼治療或者對索拉非尼不耐受、不伴有病毒性肝炎患者接受索拉非尼治療后疾病進展、HCV感染和HBV感染。

主要終點是爬坡試驗期的安全性和耐受性以及擴展試驗期的客觀緩解率(實體瘤緩解評價標準1.1)。該項研究在ClinicalTrials.gov註冊，編號為NCT01658878。

主要結果

在2012年11月26日到2016年8月8日之間，有262例符合要求的患者接受治療(劑量爬坡試驗：48例患者;劑量擴增試驗：214例患者)。

202/262(77%)患者完全了治療，隨訪正在進行中。

在劑量爬坡試驗中，nivolumab顯示出可控的安全性，包括可接受的耐受性。在這一階段，46/48例(96%)患者停止治療，42例(88%)患者是因疾病進展。

治療相關的不良事件發病率似乎與疾病無關，而且沒有最大耐受劑量被達到。12/48(25%)患者出現3/4級治療-相關的不良事件。3例患者(6%)出現治療相關的嚴重不良事件，包括類天皰瘡、腎上腺功能不全、肝功能障礙。30/48(63%)例患者在劑量爬坡階段死亡(未被確定與nivolumab治療相關)。

在劑量擴增階段選擇Nivolumab劑量3mg/kg。在這一階段中，接受Nivolumab 3mg/kg治療的患者客觀緩解率是20%(95% CI 15-26)，劑量爬坡階段的這一數值為15%(95% CI 6-28)。

小結

綜上，Nivolumab治療晚期肝細胞癌患者具有可控的安全性，並且沒有發現新的信號。持久的客觀緩解顯示nivolumab有望用於晚期肝細胞癌的治療。

常見的HCC病毒病原學一直為免疫治療的有效性提供希望。目前的研究證實PD-1抗體在HCC中有明確的活性。與其他胃腸道惡性腫瘤一樣，PD-1抗體已被證明是有活性的，實際緩解率不僅約20%，而且某些緩解具有持久性。此外，大量的患者表現出疾病長期穩定。更有趣的是，抗體的活性似乎與潛在的病毒病因無關。

可以想象，PD-1抗體不就會成為晚期HCC管理的標準治療之一，更有可能進入一線治療。和其他癌症一樣，nivolumab治療晚期HCC的挑戰之一是將免疫治療非應答者轉化為應答者，進一步管理和激活免疫系統。

原始出處：

El-Khoueiry AB，Sangro B，Yau T，et al.Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040)： an open-label， non-comparative， phase 1/2 dose escalation and expansion trial..Lancet. 2017 Apr 20. pii: S0140-6736(17)31046-2.