郭立新教授：長效GLP-1受體激動劑的臨床研究進展

2017年北大糖尿病論壇5月5-7日在北京會議中心召開。在糖尿病論壇上來自國家老年醫學中心的郭立新教授介紹了GLP-1受體激動劑的相關研究進展。以下為詳細內容：

糖尿病控制現狀堪憂

糖尿病患者死亡率居高不下，有數據顯示2014年全球糖尿病死亡人數高達490萬且呈現低齡化趨勢。糖尿病患者的壽命仍低於一般人群約15年。

紀立農教授帶頭開展的一項研究顯示，糖尿病患者綜合管理現狀不理想。60%的2型糖尿病患者合併高血壓和（或）脂代謝紊亂；58%的2型糖尿病患者合併超重/肥胖（BMI≥24）；血糖、血壓及血脂同時達標的患者比例僅為5.6%。

心血管疾病是糖尿病死亡主要原因，分別有47.5%的男性和49.7%的女性死於心血管疾病。郭立新教授表示，主要原因在於心血管經的重要風險因素關注不夠，包括HbA1c控制不佳、體重增加及低血糖發生率較高等。

郭立新教授同時強調，糖尿病流行及併發症難以控制的主要原因包括患者治療依從性差、糖尿病病因複雜、疾病防治手段有限、患者及醫生對不良反應的顧慮等等。

現有治療藥物存在一定缺陷

糖尿病發病機制複雜，沒有一種可以涵蓋全部病理機制的而藥物。未被滿足的需求推動了新型降糖葯的研發。現代藥物研發更注重降糖、降低低血糖風險和體重管理。

眾多圍繞腸促胰素研發藥物的理論基礎是2型糖尿病患者腸促胰素作用減弱。GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）除確切降糖效果外還具有多重作用靶點，如改善胰腺細胞凋亡、降低心血管風險、改善體重、減弱胃排空、改善肝臟敏感性等。

多項指南推薦GLP-1RA為2型糖尿病二線藥物。如2017版ADA指南推薦，如果耐受最大劑量的非胰島素單葯治療在3個月後不能達到或維持HbA1c目標，則加用第二種口服降糖葯、GLP-1RA或基礎胰島素。2017年AACE指南推薦，GLP-1RA強效降糖的同時具有減重和減壓效應，低血糖風險小且可減少空腹和餐后血糖波動，是僅次於二甲雙胍的首選藥物。

近年來全球GLP-1RA的研發迅猛，目前主要使用的是短效GLP-1RA。應用中存在的問題包括：

消化道不良反應：噁心、嘔吐、腹瀉等，與胃排空延緩有關

低血糖事件：多為輕度

便秘、流感樣癥狀、乏力、頭痛、背痛

每天需要注射1-2次，患者難以長期堅持

改善劑型有利於管理

改善藥物劑型更有利糖尿病患者的疾病管理。GLP-1RA皮下注射給葯存在局限性，研發新的口服給藥劑型將給患者帶來更多獲益。有研究顯示，鼻腔給葯的GLP-1製劑同樣顯示良好的降糖效果。

不同GLP-1RA研發原理及葯代動力學存在差異，而長效方便的GLP-1周製劑或成為發展趨勢。目前上市的GLP-1周製劑包括阿必魯泰、度拉糖肽和艾塞那肽ER；Semaglutide已經完成全球III期臨床研究項目。

長效GLP-1受體激動劑相關數據

針對索馬魯肽（Semaglutide）的SUSTAIN研究顯示，該藥物降糖效果確切、體重下降顯著並可改善血壓。針對艾塞那肽周製劑的Bydureon研究顯示，周製劑可提供穩定藥物濃度，持續控制血糖水平。針對艾塞那肽周製劑的DURATION研究同樣可見治療期間的HbA1c確切下降、體重獲益、餐后血糖及空腹血糖的降低。另外，隨著長效製劑應用時間的延長，血糖和體重持續改善而不良反應逐漸減少。

研究同時發現，GLP-1RA類藥物還可減少心血管事件風險，可能對心血管系統具有潛在保護作用。