專訪--於君教授

於君教授專訪：香港中文大學醫學院消化道腫瘤實驗中心主任

編者按:

目前對於人體內微生物尤其是腸道微生物的研究如雨後春筍般出現，研究人員希望通過研究人類腸道中的微生物群落，了解人腸道中細菌的物種分佈，最終為後續研究腸道微生物與人的肥胖、消化系統疾病、糖尿病等代謝性疾病、免疫系統疾病、炎症的關係提供非常重要的理論依據，達到預防和監控的目的。

於君教授長期以來從事消化道腫瘤分子機制、腫瘤基因組學、腫瘤分子標誌物鑒定、腫瘤基因治療等。在腫瘤研究領域獲獎十餘項，如國家自然科學二等獎一項(2016)；國家創新團隊獎(2016);國家科技進步二等獎一項(2012)；教育部自然科學獎一等獎兩項(2011, 2014);教育部科技進步獎一等獎一項(2012);卓越科研獎等(2016)。

此外，於君教授還將於2017.03.24-25日出席由生物谷主辦的「2017（第三屆）腸道微生態與健康國際研討會」，並為大家帶來題為「Microbiota in Colorectal Cancer」的報告。

那麼對於近期消化領域的熱門研究，於君教授如何評價及其研究組在相關領域又有哪些新的突破呢？下面是生物谷的採訪。

生物谷:於教授您好，非常感謝您此次接受生物谷的邀請來參加「2017腸道微生態與健康國際研討會」。您一直致力於消化道腫瘤這一疾病領域的研究，請問從形成原因上看，消化道癌症與其他種類的癌症有什麼不同？

回答：對於癌症的發生並未有一個確定的因素。遺傳因素和環境因素都可以促進癌症的發生髮展，與其他癌症相比，腸道微生態改變與消化道腫瘤的關係更為密切。研究腸道微生態的改變對消化道腫瘤的發生及作用和機制顯得更為重要。

生物谷:腸道微生物導致消化道腫瘤的主要途徑有哪些？如何監測?

回答：消化道腫瘤我們主要研究的是大腸癌和胃癌：

1）大腸癌（CRC）： 已知的腸道微生態可能導致大腸癌的機制可概括如下：

首先微生物可以通過損傷DNA的方式引發大腸癌。例如，帶有「pks」基因島的某種腸致病性大腸桿菌可編碼聚酮肽基因毒素「Colibactin」，導致宿主腸上皮細胞內DNA錯配修復蛋白表達下調，直接導致DNA損傷，從而引發腫瘤。某些糞腸球菌（Enterococcus. Faecalis）可產生超氧陰離子（superoxide anions）從而造成宿主DNA損傷和基因組不穩定，導致腸上皮細胞異倍體突變，引發大腸癌變。另一個與大腸癌有關的微生物是腸毒性脆弱類桿菌（ETBF），分泌20kD金屬蛋白酶腸毒素（BFT）。當腸道上皮細胞株暴露於腸毒素時，細胞粘附分子被裂解，產生應激反應導致細胞因子信號途徑的活化，細胞增殖 。

再次， 腸道微生態的變化同時也是大腸癌微生態環境代謝產物變化的結果，一些腫瘤相關的細菌能夠產生有毒代謝物，促進癌細胞的生長，例如丁酸。

可見細菌導致癌症的分子機制不同且通路非常複雜。我們團隊率先採用宏基因組研究腸癌患者和健康人共128例糞便菌群組成差異(Gut 2017)及16S測序研究259例腸粘膜癌前病變到癌變的菌群結構變遷(NatureCommunications2015)均證實腸道微生態失衡與腸癌密切相關;根據此兩個項目的成果及進一步的驗證首次揭示多個候選大腸癌驅動細菌包括P.anaerobius、P.stomatis和P.micra等;我們的前期研究表明部分細菌可通過激活胞內ROS,增加SREBP2轉錄活性並促進膽固醇合成發揮促癌作用（Gastroenterology, 2017)。

2）胃癌：現階段與胃癌相關的細菌主要是幽門螺旋桿菌。幽門螺標菌通過分泌有毒物質導致氧化應激，慢性炎症和宿主DNA損害，促進癌症發生。 我們團隊的研究也發現其他和胃癌相關的細菌，希望可以進一步發現細菌促進胃腸道腫瘤的相關機制。

如何監測： 我們近期的研究發現可以通過定期檢查糞便中的細菌基因標記物來診斷和監測大腸癌，文章已經發表在相關的國際期刊上包括Gut （2016）和Clinic Cancer Research（2016）。

生物谷:您認為腸道微生物研究面臨的最大難點是什麼？

回答：最大難點在於腸道菌群龐大，與人體的相互作用關係複雜。我們策略實首先通過單菌來研究其對大腸癌發生髮展的作用，並研究宿主對細菌的反應來研究其交互作用。在其次通過多種細菌相互混合來研究其致癌作用，為之後的臨床研究提供理論依據。

生物谷:您怎麼看益生元或益生菌對於腸道微生態平衡的影響?是否有利於消化道腫瘤病人的健康恢復?

回答：益生菌：改善宿主腸道的微生態平衡，從而發揮有益作用一種活性微生物。益生菌主要有四大功能：

一，幫助消化吸收營養物質，許多益生菌菌株在腸胃中可形成各種消化酶，這些消化酶可以更好的幫助消化人體所攝入的食物以及吸收食品中的營養成分。

二，產生重要的營養物質，如維生素等，能夠對骨骼成長和健康有重要作用。

三，抵抗細菌病毒的感染，提升免疫力，益生菌可以通過殺滅有害菌的化學物質以及與有害菌競爭空間和資源來抑制他們的成長。

四，預防和治療某些疾病，如腸道綜合症，呼吸道感染，生殖系統感染，過敏，口臭等。

益生元：是一種膳食補充劑，主要是由一些寡糖類的物質組成，也叫低聚糖。人體不能夠直接吸收和利用，但是這種物質卻可以促進益生菌的增長和繁殖。

益生菌和益生元都會影響腸道菌群的平衡，但影響的方式完全不同，關鍵在於益生菌是作為新的細菌進入人體腸道之中，改善人體腸道的微生態，而益生元卻是直接作用於人體腸道的菌群，二者之間相互聯繫，相互促進。初步科學臨床實驗數據顯示：益生菌的補充或有助於免疫系統，腸道健康，預防癌症等健康支持作用。同時多補充腸道益生菌也是戰勝癌症的重要因素。益生菌在預防癌細胞突變過程中與腸道黏膜細胞接觸的機會，減少癌變幾率;通過爭奪營養物質和產生酸性代謝產物，如細菌素，過氧化氫，直接抑制和殺滅致病微生物;通過代謝產生的酶和解毒物質減少和排除有毒物質，降解或吸附致癌物，從而減輕其毒性，凈化腸道;排斥有害菌的生長從而阻止腸內致癌物質的形成，改善腸道環境刺激;增強人體免疫系統，抵制癌細胞的繁殖。

生物谷:近年來，腸道微生物組的相關研究吸引了學術界的廣泛關注。除了消化道腫瘤，在許多生理甚至精神疾病的成因都在腸道微生物中找到了線索。請問您是怎樣看待這一發展趨勢的？

回答：根據比較無菌動物（Germ-free）與常規培養動物（SPF）的差異，證明腸道微生物在促進宿主免疫成熟，營養吸收代謝和神經發育等發麵都有很重要的作用，而且疾病的發生髮展多與免疫，營養吸收代謝和神經發育相關，因此許多生理甚至精神疾病的成因都在腸道微生物中找到了線索都是正常的，並且以後估計會有更多的疾病報道與腸道微生物相關。

精神疾病發麵，最近報道Sampson T R等（Cell, 2016, 167(6): 1469-1480. e12.）發現：與移植正常人腸道微生物到無菌小鼠相比，移植帕金森綜合征患者的腸道微生物到無菌小鼠能促進小鼠a-突觸核蛋白介導的運動功能障礙症。

腫瘤研究方面，我們實驗室準備發表的一個實驗結果顯示：與移植正常人腸道微生物到無菌小鼠相比，移植結直腸癌患者的糞便到無菌小鼠能顯著促進腸道上皮細胞PCNA的表達（細胞增殖的標記物）。

於君教授

香港中文大學教授、博士生導師；長江學者講座教授。香港中文大學醫學院消化道腫瘤實驗中心主任；香港中文大學消化疾病研究國家重點實驗室副主任；美國消化協會腫瘤常務理事（American Gastroenterological AssociationOncologyCouncil Member）；香港科學工作者協會副主席；國際癌症基因組聯盟（International Cancer Genome Consortium, ICGC）委員。任十餘種世界著名醫學編委（包括：Oncogene副主編, Life Science副主編, Scientific Reports, Oncogenesis編輯）。

已發表SCI研究論文290余篇，影響因子10以上52篇，包括: Nature、Nature Biotechnology, Cancer cell、Cell Metablism、J Clin Oncol、J Clin Invest、Mol Cell、Gastroenterology、Hepatology、Gut、Nature Communication等。

2017（第三屆）腸道微生態與健康國際研討會

會議地點：上海星河灣酒店

會議優惠截止日期：3月10號

參會諮詢

尹老師

E-mail：[email protected]

Tel：86(010)64807385-8012

Mt/WeChat：13717838339

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