近期肝癌研究相關進展一覽

2017年7月8日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的肝癌領域的最新研究成果，希望讀者朋友們能夠喜歡。

肝癌是世界範圍內死亡率第三高的癌症類型，然而，目前研究者們認為的能夠防止肝癌惡化的重大發現本質上可能是另外一種情況。

最近，研究者們通過在小鼠水平阻斷了特定的代謝通路，本以為能夠阻斷腫瘤的生長，但事實上腫瘤的體積變化到了原來的兩倍之大。

"我們的發現與以往所認為的恰恰相反，但這一發現清晰體現了肝癌的藥物治療需要慎之又慎。因為在有些情況下會產生難以預料的結果"，來自新南威爾士大學的Kyle Hoehn說道。

研究者們使用一種常規療法阻斷了"脂肪生成"的過程（正常情況下這一過程能夠將體內的乙醯輔酶A轉化為脂肪酸）。"許多人都認為脂肪代謝途徑，即將糖類轉化為脂肪的過程，是肝癌的'阿克琉斯之踵'"，Hoehn說道："因為人們認為脂肪的產生對於癌細胞的增殖具有重要的作用"。因此，來自新南威爾士大學的研究者們通過在小鼠水平阻斷這一代謝過程，希望能夠抑制腫瘤細胞的生成。

然而事實並非如此，這一處理不但無法抑制腫瘤細胞的生長，反而生長速度遠遠高於對照組小鼠。"試驗結果十分令人不解。通過抑制脂肪生成的過程，我們能夠有效地提高細胞的抗氧化防禦系統，這理論上能夠保證受損的癌化前體細胞的存活"。

那麼究竟發生了什麼呢？研究者們發現癌細胞能夠快速地找到吸收脂肪分子的途徑：它們能夠從血液中吸取脂肪，而且利用率變得更高。

不過，這一結果也並非沒有好處。了解這一現象后，研究者們能夠儘早尋找別的抑制腫瘤細胞生長的方法，從而避免長期在錯誤的方向上尋找。此外，研究者們也發現了一些新的靶點，例如驅動抗氧化系統反應以及脂肪分子吸收的信號通路。

相關結果發表在《Nature Communications》雜誌上。

日前，一項刊登在國際雜誌Oncotarget上的研究報告中，來自奧古斯塔大學的研究人員通過研究發現，一種能夠幫助細胞進行有序組織並且完成任務的關鍵蛋白或許是預防肝癌的一種腫瘤抑制子。這種名為Scrib的蛋白質會根據癌症類型作為腫瘤抑制蛋白和癌基因而出現，在肝癌中該蛋白往往會從細胞的保護外層遷移進入細胞內部發揮作用，一旦進入細胞內部，該蛋白的表達就會增加，同時還會抑制三種促進肝癌發生的癌基因進行表達。

分子生物學家Satya Ande表示，這項研究中我們首次發現，在肝癌中，當細胞開始癌變時，Scrib蛋白能夠轉移到細胞質和細胞核中；Scrib能夠作為腫瘤抑制蛋白儘力抑制癌細胞的生長。同時本文研究首次給出證據表明，在人類和動物的肝癌中Scrib能夠充當腫瘤抑制蛋白的角色。

Scrib蛋白通常會駐留在細胞膜中來維持細胞極性；研究者Ande說道，在肝癌中我們發現有些Scrib蛋白會依然停留在細胞膜中，但有些Scrib蛋白卻會移動到細胞質以及細胞核中，一旦該蛋白髮生移動其就能夠發揮作用來抑制Yap1， c-Myc和cyclin D1三種癌基因的表達。當僅對對Scrib蛋白進行重定位並且增加其表達並不會消除小鼠模型中的腫瘤時，研究者發現小鼠機體的腫瘤變小了，低水平的Scrib大白會增強動物模型中肝臟腫瘤的生長，但高水平的Scrib則能夠抑制培養液中肝癌細胞的生長；而且研究者也並未在Scrib缺失的小鼠機體中發現自然發生的肝癌出現，這也就表明該蛋白在肝臟中並不扮演正常的角色。

更有意思的是，研究者還發現，在其它某些類型的癌症中，Scrib蛋白的運動以及其表達量的增加是其促進癌症發生的標誌。下一步研究人員將通過更為深入的研究來闡明Scrib作為肝癌抑制蛋白的重要性，目前研究人員發現在30例所研究的人類肝臟腫瘤中，有70%的腫瘤中Scrib蛋白的表達都會增加，而在不同癌症中，該蛋白似乎扮演著不同的角色，比如，低水平的Scrib似乎能夠減緩淋巴瘤發生的開端，但同時研究者在結腸癌、前列腺癌以及乳腺癌中也發現了低水平的Scrib蛋白，在這些癌症中，Scrib能夠移動到細胞質中促進癌症發展，當然這至少是在動物模型中的研究結果。

最後研究者表示，Scrib蛋白似乎在大部分癌症中表達水平較高，後期我們還將通過更為深入的研究來闡明其在多種癌症中扮演的角色以及如何利用該蛋白開發治療多種人類癌症的新型療法。

導致肝細胞癌（HCC）的原因有很多，比如乙型肝炎或丙型肝炎、肝硬化、肥胖、糖尿病等。對肝細胞癌的常見治療方法包括放射治療、化療、射頻消融、切除和肝臟移植。不幸的是，這種疾病的致死率仍然很高，據美國癌症學會估計局部肝癌的五年生存率為31%。

為了能夠提高肝癌治療結果，包括HCC和轉移性肝癌，來自日本的研究人員開始研究誘導多能幹細胞來源的免疫細胞，用其產生干擾素β（IFN-β）。IFN-β具有抗病毒作用，同時還能通過JAK-STAT信號途徑和p53蛋白表達兩條途徑發揮抗腫瘤活性。IFN-β已經用於一些癌症的治療，但是類似快速失活、組織穿透性差以及毒性問題導致該藥物無法得到廣泛使用。為了克服這些問題，熊本大學的研究人員使用了他們在之前一個項目中開發的iPSC來源的粒單核細胞（iPS-ML）。這些細胞能夠模擬腫瘤相關巨噬細胞的行為，研究人員希望能夠將這種細胞開發為用於IFN-β輸送的藥物運輸系統，並在小鼠模型上評估對肝癌的治療作用。

研究人員選擇了兩個對IFN-β治療比較敏感的癌細胞系，其中一種在注射到動物體內以後容易從肝臟轉移到脾臟，另外一種在直接注射到肝臟以後能夠形成一個成功的模型。在注射以後，研究人員將小鼠分為兩組，其中一組每周注射兩到三次的iPS-ML/IFN-β細胞，共進行三周治療，另外一組為對照組。

研究結果表明長有腫瘤的肝臟比沒有腫瘤的肝臟表達更多的IFN-β，研究人員認為這可能是由於iPS-ML/IFN-β細胞能夠穿透肝臟周圍的纖維結締組織向癌症部位遷移，卻無法進入沒有腫瘤的肝臟，只是停留在器官表面。研究還表明在注射iPS-ML/IFN-β細胞之後的24到72小時已經能夠產生抑制腫瘤細胞生長甚至引起腫瘤細胞死亡所需的IFN-β濃度。

由於存在物種差異，人類IFN-β不能對小鼠細胞產生影響，這就意味著這種治療方法的副作用並不能在該模型上觀測

「我們的研究結果表明用iPS-ML表達IFN-β可能會對許多癌症病人產生治療效果。如果能夠確定對人類的安全性，該技術將有望延緩癌症進展提高生存率。」文章作者Dr. Satoru Senju這樣說道。

在世界上的很多地方，包括非洲西部以及撒哈拉地區，感染黃曲霉（一種常見真菌）導致80%的肝癌發生。而這種真菌常見於玉米、花生以及其它常見的作物中。

如今，來自MIT的研究者們開發出了一種通過對肝臟細胞DNA測序檢測這些細胞是否感染黃曲霉菌的方法。檢測到如果有特定的突變出現，那麼將很有可能面臨較大的患肝癌的風險。而真正癥狀的出現也需要等到若干年之後。

"我們所做的是創造一種指紋分析方法"，研究者之一，來自MIT的生物化學工程教授John Essigmann說道："這是儘早檢測是否有患癌風險的有效手段"。

此外，該方法還能夠被用於檢測其它致癌物的影響，相關結果發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。該文章的第一作者是來自MIT的博士后Supawadee Chawanthayatham，此外還有MIT與華盛頓大學的其它研究人員參與研究。

研究者們此前已經報道過在暴露於黃曲霉菌的情況下會導致DNA核苷酸的突變的現象，即從鳥嘌呤向胸腺嘧啶突變。這常常會導致肝癌的發生。儘管在美國以及歐洲等食物供應標準嚴格的國家，感染黃曲霉素的風險較低。

在最新的這項研究中，MIT的研究者們希望了解在感染黃曲霉菌到癌症發病之前的這段時間是否有基因的突變現象發生。首先，研究者們讓出生4天的小鼠暴露於單次劑量的黃曲霉素，結果顯示，所有小鼠都得了肝癌。之後，作者對腫瘤細胞進行DNA測序，同時檢測了暴露10周左右（此時還沒有肝癌的發生）的肝臟細胞中的DNA序列。

通過比較感染真菌的小鼠以及全世界範圍內患有肝臟腫瘤的300名患者的腫瘤樣本中的DNA突變圖譜，研究者們發現小鼠細胞的突變特徵與其中13名患者十分接近，這些患者大多來自於亞撒哈拉地區，而這些地區的肝癌主要是由黃曲霉感染而引發的。

研究者們認為，這一手段可以幫助醫生與感染黃曲霉的患者儘早地檢測是否有肝癌的發生，並做好應對措施。

DOI：10.1136/gutjnl-2016-313622

來自瑞典的研究人員發現超重或肥胖的年輕男性在晚年罹患嚴重肝臟疾病或肝癌的風險更高，相關研究結果發表在國際學術期刊Gut上。他們還發現2型糖尿病的發生會加劇上述風險。

目前超重和肥胖在全球呈現流行趨勢預計到2030年將有大約10億人處於肥胖狀態。

高BMI與成年人在生命後期患嚴重肝臟疾病和肝癌的風險增加存在相關性，同時還會增加2型糖尿病患病風險，糖尿病反過來又與嚴重肝臟疾病的風險進一步提高有關。

之前研究曾發現處於青春期後期的高BMI男性與死亡風險、住院治療以及晚期肝臟疾病的風險增加有關，但是BMI與肝臟疾病之間的關聯性仍然沒有得到深度的分析。

因此瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員研究了在青春期早期BMI如何對生命後期肝臟疾病的發生產生影響。

他們利用了1969到1996年間服兵役的超過120萬瑞典男性的登記數據。他們還將隨後的隨訪數據與嚴重肝臟疾病、肝癌以及2型糖尿病聯繫起來。這些男性在退役一年後接受了隨訪直到2012年12月31日。

研究結果表明在隨訪期間共有5281例嚴重肝臟疾病其中包括251例肝癌。

研究人員發現相比正常體重的男性來說，在生命後期超重男性患肝臟疾病的風險增加50%，而肥胖男性患肝臟疾病的風險是正常男性的超過2倍。

患2型糖尿病的男性再患肝臟疾病的風險更高。同時患有肥胖和2型糖尿病的男性在老年患肝臟疾病的風險是未患糖尿病且體重正常的男性的超過3倍。

這是一項觀察研究，因此無法得出存在因果關係的確切結論。但是研究人員表示超重和肥胖的流行會導致未來嚴重肝臟疾病的患病人數增加，其中包括肝癌的發生。

他們總結道：「這對於公共衛生決策有重要提示，需要找到對抗青少年超重和肥胖的靶向干預措施。該研究還表明2型糖尿病是肝臟疾病發生的一個重要風險因素。如果想要在未來減輕嚴重肝臟疾病對個人和社會造成的負擔，就應該開發減緩超重和肥胖流行的干預措施，並從小開始執行。」

新型丙肝藥物的廣泛使用或許不僅會導致血源性疾病病例的減少，還會降低相關肝癌發生率的上升；但這些所謂的直接作用的抗病毒藥物並沒有在澳大利亞和海外國家廣泛使用，因此我們（筆者）需要通過研究來觀察是否這種藥物使用的增加和肝癌新發病例的降低直接相關，當然這也是研究人員研究的一個重點。

肝癌發生率持續上升

在全球範圍內，原發性肝癌（Primary liver cancer）是男性人群中第五大常見的癌症，同時其還是女性人群中第九大常見的癌症，2012年全球就有74.6萬人死於肝癌。

平均而言，患者一旦被診斷出肝癌其僅能生存一年，部分原因是患者被診斷為肝癌時癌症已經進展成了惡性階段，且可用療法並不能有效延長患者的生命。在澳大利亞每年大約有1500人被診斷為肝細胞癌（一種最常見原發性肝癌），而且每年死亡患者的數量都相似，在過去20年裡，肝癌患者死亡的數量翻了一番。

引發原發性肝癌新發病例數量增加以及患者死亡的主要原因就是感染了丙肝病毒；隨著時間延續，丙肝病毒感染會誘發肝纖維化，隨後肝臟中疤痕組織會替換掉正常健康的組織，這種損傷會使得機體肝臟趨向於癌變。

開始使用老藥物

直到最近，研究人員發現慢性丙肝人群人口老齡化的增加，但卻很少有人選擇治療，在2000年代初期至2010年代中期，研究人員對23萬澳大利亞慢性丙肝人群進行評估，發現僅有1%至2%的人群每年在利用干擾素療法進行治療。

這種注射藥物療法模擬了機體中能夠自然產生蛋白質來幫助抵禦感染，但進行治療的人群中僅有少數會反應療法並不總是有效，同時療法還會產生一些副作用，比如疲憊和抑鬱等，同時患者還需要進行為期24周至48周的療法。但慢性丙肝病毒感染的自然歷史以及人口老齡化就意味著目前丙肝的治療並沒有明顯的改善，而且未來前景似乎也很渺茫，研究人員或會在下一個十年裡看到澳大利亞肝臟疾病所帶來的巨大負擔。

直接作用性抗病毒藥物或許會帶來希望

幸運的是，直接作用性抗病毒藥物以及無需干擾素的口服療法或許能夠給研究人員治療丙肝帶來革命性的進展；這些藥物能夠通過阻斷丙肝病毒特殊蛋白或酶類的活性來發揮作用，而這些關鍵蛋白或酶類對於丙肝病毒的複製以及感染肝臟細胞非常必要。在這些藥物的幫助下，丙肝療法所產生的副作用被降到最低，而且療程較短（8-24周），攝入藥物的患者中有95%的個體都能夠有效清除病毒。

儘管直接作用性的抗病毒藥物從2014年才開始被使用，但從2016年3月份開始，這種藥物才被列入到澳大利亞藥物福利計劃中用於治療成年丙肝患者，從業醫生以及專科醫生也能夠開具處方。2016年3月至12月期間，有超過3萬名澳大利亞患者都開始了療法，相當於13%的慢性丙肝患者，同時治療人數也遠超於過去10年的患者治療人數。

更重要的是，和丙肝相關的肝硬化患者中大約60%的個體都已經接受了這種直接作用性抗病毒藥物進行治療，這或許就為澳大利亞有效應對肝癌所帶來的的疾病負擔提供了一定的機遇和希望。

洞察趨勢

對於肝癌新發病例及其死亡患者進行動態的趨勢監督對於評估我們距離終結丙肝相關的肝癌的時間非常關鍵，尤其是終結丙肝相關的特殊肝細胞癌。如果治療丙肝患者能夠有效減少個體患肝癌的風險，並且延長患者的生存率，那麼其或許就能夠改變全球人口的癌症預防、療法政策及實踐性策略。

同時研究人員也希望後期能夠通過更為深入的研究開發出治療丙肝患者更多的新型療法，相關的研究發現或許能夠增加研究人員對丙肝以及更嚴重肝臟疾病發病機理的研究和探索，同時研究者還指出，增加篩查或許能夠儘早發現丙肝相關的肝癌患者，同時使得更多肝癌患者得以及時治療。

利用一種高級PCR技術分析循環腫瘤細胞或可大大提高對早期階段癌症的診斷能力。在這篇發表在國際學術期刊PNAS上的文章中，來自麻省總醫院癌症中心的研究人員詳細描述了如何將他們開發的CTC-iChip技術與基於RNA的數字PCR技術結合在一起提高對肝細胞癌（HCC）病人血液中循環腫瘤細胞的檢測。

「我們開發的方法能夠在組成血液的幾百億個細胞中檢測到單個癌細胞，這種方法能夠為HCC病人提供非常特異性的癌症檢測。這為HCC的早期檢測以及治療后的監測帶來了新的希望。」文章作者Mark Kalinich這樣說道。

目前基於血液檢測HCC的策略，比如血清AFP水平，得到的結果都不理想。能夠確保對循環腫瘤細胞進行分離和分析的新技術是有重要價值的研究工具，可以幫助追蹤治療應答情況，但是利用顯微鏡發現和分析循環腫瘤細胞需要針對特定的癌症類型開發操作流程，並且一般都需要花費很多時間。標準PCR技術能夠獲得特定核酸片段的許多拷貝，而數字PCR可以對循環腫瘤細胞樣本中給定的核酸片段進行更加精確的定量檢測。

研究人員首先在HCC細胞中發現10個特異性表達的RNA轉錄本，這些轉錄本在血液其他成分中並不存在。利用麻省總醫院開發的CTC-iChip，研究人員在6組人群中檢測了他們的血液樣本：

新診斷的HCC病人；

接受治療仍存在疾病的病人；

手術治療后得到治癒的HCC病人；

因為其他慢性肝病可能發展為HCC的病人；

患其它類型癌症的病人，包括肝轉移的病人；

健康志願者。

分析結果表明HCC病人血液樣本中HCC 相關RNA轉錄本表達水平更高，未接受治療的HCC病人中有超過一半表現為CTC指數陽性結果，而健康對照、患其他肝病和接受治療的HCC病人其陽性結果比例分別為8%，3%和28%，接受治療得到治癒的病人其陽性結果比例與健康對照接近。

通過對一小組病人進行跟蹤觀察，研究人員發現CTC指數可以用來監測治療應答情況。為了確定CTC指數是否可以改善AFP篩選結果的不足，研究人員利用這兩種方法對15名新診斷病人的血液樣本進行了分析，結果表明CTC指數，AFP以及兩種方法結合可以對67%的病人進行陽性診斷，只有三分之一的病人沒有被診斷出來。

研究者表示，將基於CTC的數字PCR技術應用於HCC篩選還存在一些障礙，但是他們相信這些困難都可以克服。他們也指出還需要在大規模試驗中進一步研究證實這種方法的檢測效果，增加HCC相關RNA轉錄本的數量以提高診斷準確性。

近日，來自美國哈佛牙醫學院的華人科學家Yingzi Yang帶領研究團隊對影響肝臟腫瘤發生的信號途徑網路進行了深入研究，他們發現包括Hippo, Wnt/b-catenin和Notch等多條信號途徑在內的信號網路能夠通過相互作用影響肝癌的發育。該研究為肝癌治療方法的開發提供了重要信息。

惡性腫瘤的發育需要經過起始和進展等多個步驟，了解腫瘤起始過程對於腫瘤預防、診斷和治療都有非常重要的意義。但是限制正常細胞增殖以及防止腫瘤起始的信號網路還沒有得到充分了解。

在這項研究中，研究人員報告稱Hippo, Wnt/b-catenin和Notch這幾條信號途徑形成了一個相互作用的網路來共同維持肝臟尺寸並抑制肝細胞癌的發生。當肝臟細胞缺少Hippo信號途徑中的激酶Mst1和Mst2就會導致肝細胞癌的快速形成並激活YAP/TAZ，STAT3，Wnt/b-catenin和Notch信號途徑。

之前工作已經發現這些下游通路的異常激活會導致肝細胞癌的發生。進一步的實驗表明Notch信號途徑會與Hippo信號途徑的效應因子YAP/TAZ形成一個正反饋迴路促進嚴重的肝腫大以及肝細胞癌的快速起始和進展。非常令人意外的是，他們還發現Wnt/b-catenin信號途徑的激活能夠通過抑制YAP/TAZ和Notch信號途徑形成的正反饋迴路抑制肝細胞癌的形成。

研究人員還發現當肝細胞中缺少了Mst1和Mst2，STAT3對於肝細胞癌的形成變得可有可無。該研究發現的分子網路為研究肝細胞癌的分子歸類以及開發治療策略用以治療多個基因突變引起的肝臟腫瘤提供了重要見解。（生物谷 Bioon.com）