時間是關鍵：如何快速識別及治療壞死性軟組織感染？

壞死性軟組織感染（Necrotizing soft-tissue infections，NSTIs）是一種嚴重的細菌感染，需要快速識別和外科干預，輔以及時的抗菌藥物治療。這些感染可能由多種微生物引起，但耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是比較常見的。治療 NSTIs，為了避免如截肢等併發症，時間是關鍵。

近年來一些新的藥物也被作為新的治療選擇。這些新的抗菌藥物包括泰地唑胺（SIVEXTRO）、奧利萬星（ORBACTIV）和達巴萬星（dalvance）。值得注意的是，半衰期長的達巴萬星和奧利萬星允許單一劑量每周一次給葯。相比較壞死性筋膜炎，壞死性軟組織感染（NSTIs）是一個廣義的術語，因為感染可能延伸到筋膜以外。通俗表達「食肉細菌」和「食肉感染」。這種感染最早在公元前 5 世紀由希波克拉底記載，他所描述的：「許多人因為輕微的刺激導致全身丹毒發作，造成肉、筋、骨大量脫落，有許多人死亡」[1]。自那時起，還有其他描述性術語被用於表述 NSTIs，如「崩蝕性潰瘍、壞疽性潰瘍、惡性潰瘍、腐敗性潰瘍」[2]。「富尼埃壞疽」至今仍在使用，指的是會陰及陰囊壞疽[3]。

臨床會診中發現部分皮膚軟組織感染進展迅速，臨床治療顯得尤為棘手，早期誤診會導致預后不佳。筆者根據臨床實踐需求，整理本文供同道參閱，不足之處請各位老師提出寶貴意見，謝謝！

病因

NSTIs 根據解剖位置進行（例如，富尼埃壞疽），但常發生在四肢、會陰和外生殖器。常見的致病微生物包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、革蘭陰性菌、厭氧菌和 A 組鏈球菌（GAS）[4]

臨床表現與診斷

最初的臨床表現為蜂窩組織炎，癥狀包括紅斑、腫脹、發熱、硬結、和皮變區域周圍水腫[4]。患者常描述類似於肌肉拉傷的疼痛或疼痛[5]。一些癥狀的加重可引起臨床醫生的懷疑，包括刺激性疼痛與查體不對稱（病程早期），大皰存在，皮膚壞死前瘀斑，氣性壞疽和皮膚麻木。與診斷為蜂窩組織炎患者相比，NSTIs 感染患者的往往病情進展快速[4]。因此，懷疑有蜂窩織炎的患者應該排除壞死性筋膜炎[6]。細菌常常通過傷口（上皮或粘膜表面破裂）進入血液而致感染，如割傷、擦傷、昆蟲叮咬、皮膚潰瘍或術后傷口，有時這些皮膚損傷並不能及時發現。NSTIs 的風險因素包括免疫功能低下（艾滋病、激素治療）、肥胖、酗酒、腫瘤、糖尿病、周圍血管疾病、腎臟疾病、營養不良和其他慢性疾病。頻繁的胃腸外給葯（靜脈或皮下注射違禁物質）也被列為危險因素，特別是在城市[7]。

指南回顧

2014 美國傳染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）的皮膚軟組織感染的診斷與處理的實踐指南包含了健康或免疫低下人群幾乎所有類型皮膚軟組織感染的信息，從簡單的蜂窩組織炎到炭疽膿皰。由於這些感染幾乎發生於所有年齡組，指南分別為兒童和成人患者提供了建議。

該指南提供了 24 個臨床問題的答案，包括兩個與 NSTIs 相關的問題。關於 NSTIs 相關的第一個問題是：壞死性筋膜炎（包括富尼埃壞疽）的評估建議和治療方案是什麼？第一個建議是對侵襲性感染伴全身中毒癥狀的患者進行及時的外科會診，診斷有無壞死性筋膜炎或氣性壞疽[6]。與抗菌藥物治療有關的建議是：初始抗菌治療應廣譜覆蓋治療，A 組鏈球菌性壞死性筋膜炎推薦青霉素聯合克林黴素治療。該指南還關注了梭菌屬 NSTIs 的問題，梭狀芽胞桿菌性氣性壞疽或肌壞死的評估建議和治療方案是什麼？首先，對可疑的氣性壞疽部位進行急診外科探查，並對受累組織進行清創。除非有明確的微生物學原因，否則不建議初始廣譜抗菌治療。在梭菌性肌壞死情況下，推薦青霉素聯合克林黴素治療，高壓氧治療不推薦，所有這些建議都有很強的推薦性[6]。儘管有不同類型的 NSTIs，但抗菌藥物與外科干預均為治療原則，大多數患者可能需多次手術直到不再需要清創[6]。

抗菌藥物治療

抗菌藥物的初始選擇應包括需氧菌、厭氧菌及 MRSA，詳見（表 1）[6]。抗生素選擇時應考慮病人的相關因素，如抗生素暴露，疾病伴隨狀態，器官功能障礙及過敏史等。對於大多數感染，抗菌藥物的管理策略是一旦病原微生物明確，及時向窄譜優化抗菌治療。

表 1 NSTIs 經驗性抗菌治療選擇

NSTIs 治療涉及多種抗菌藥物，對於致病菌感染，廣譜抗生素治療往往持續。在 GAS 感染的情況下，應使用克林黴素+青霉素聯合方案。克林黴素的使用可以抑制毒素和細胞因子的產生，倘若克林黴素對 GAS 出現耐葯，青霉素的聯用可以加強抗菌譜覆蓋。對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌引起的感染，萘夫西林，苯唑西林或頭孢唑啉應優先使用。梭狀芽胞桿菌感染應使用克林黴素+青霉素聯合方案。抗菌治療通常持續到不需進一步清創、臨床表現得到改善、體溫正常 48～72 h[6]。

自 2014 年 IDSA 指南發布，一些新的藥物已被批准用於治療複雜性皮膚和軟組織感染。這些藥物包括泰地唑胺（SIVEXTRO）、奧利萬星（ORBACTIV）和達巴萬星（dalvance）。泰地唑胺是一個惡唑烷酮類抗生素，與利奈唑胺相似，對 MRSA 和其他多重耐葯的革蘭陽性菌有較好的活性。與利奈唑胺每日 2 次給葯不同，泰地唑胺無論是靜脈還是口服都只需每日 1 次給葯，且不良反應和藥物相互作用相對較少 [8]。

儘管目前泰地唑胺已有相關急性細菌性皮膚軟組織感染的研究，但對於 NSTIs 的研究資料仍不充分。達巴萬星和奧利萬星被批准用於急性細菌性皮膚軟組織感染，由於獨特的化學結構，它們的半衰期較長，允許單劑量或每周一次給藥方案。達巴萬星在肌酐清除率＜30 ml/min 時須予減量使用。奧利萬星則不存在器官功能障礙的劑量調整問題，但它不應用於接受肝素治療的患者，因為可能人為地延長了凝血時間，也可能增加維生素 K 拮抗劑如華法林的藥效 [9]。上述兩種藥物在皮膚軟組織感染治療中已被證明是有效的，但它們對於 NSTIs 的研究資料仍不充分。

NSTIs 輔助治療還包括免疫球蛋白及高壓氧治療。免疫球蛋白（VIG）被認為是有益的，因為可能中和鏈球菌感染產生的毒素，減少這些毒素可能潛在地降低了 NSTIs 常見的器官衰竭、休克、組織破壞的風險 [6]。IDSA 指南提示（2014 年 4 月），來自歐洲的一項觀察性研究報道了免疫球蛋白治療鏈球菌感染的有效性 [6]。然而，基於缺乏充分的證據支持，目前並不推薦使用免疫球蛋白治療。最近一項研究報道了克林黴素+IVIG 治療侵襲性 GAS 感染的有效性 [10]。84 例符合 GAS 感染的診斷，有 14 例患者使用了 IVIG，其中包括 8 例壞死性筋膜炎。克林黴素+IVIG 方案治療的患者死亡率較低，但差異並不顯著。雖然了聯合 IVIG 治療沒有統計學差異，但作者認為 IVIG 對於嚴重感染的成人患者還是受益的。

目前提倡輔以高壓氧治療（HBOT）氣性壞疽，但它的作用是有爭議的 [6]。實驗室研究表明，富含氧氣的組織狀態有助於抑制產氣莢膜梭菌的生長，提高宿主的防禦，但缺乏明確可能受益的標準及開始治療的合適時間 [6,11]。不過，及時的手術清創和抗菌治療是必要的，兩者對於提高生存率是較為重要的 [6]。

併發症

GAS 性壞死性筋膜炎合併低血壓及器官衰竭的這類 NSTIs 患者病死率高達 30%～70%[6]。因為治療中涉及的多種途徑會影響 OR 值，常見因較大傷口需要截肢可能的報道。其他如外科修復、膿毒症、院內感染、ICU 滯留時間延長與多器官功能衰竭的進展有關，常作為 NSTIs 的併發症 [12]。對 18 名生存者關於 NSTIs 的長期效應進一步隨訪[12,13]。研究人員發現他們的生活質量由於軀體功能和持續疼痛受到明顯的影響。家庭感受和其他關係也被發現受到顯著影響. 一些生存者描述了這種疾病的長期心理後果，包括抑鬱症和創傷后心理壓力綜合症。

結論

醫院藥師可以對 NSTIs 患者實施藥學監護，包括持續的監護、優化抗菌藥物方案、提高臨床療效、降低成本、最大程度減少併發症及再次住院。藥師的其他角色還包括對價格昂貴的新型治療藥物的應用評估（如，奧利萬星）、鑒別與抗菌藥物有關的相互作用（如，抗凝劑）。

參考文獻

1.Descamps V, Aitken J, Lee MG. Hippocrates on necrotising fasciitis. Lancet. 1994;344:556.

2. Loudon I. Necrotising fasciitis, hospital gangrene, and phagedena. Lancet. 1994;344:1416-1419.

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4. Hakkarainen TW, Kopari NM, Pham TN, Evans HL. Necrotizing soft tissue infections: review and current concepts in treatment, systems of care, and outcomes. Curr Probl Surg. 2014;51:344-362.

5. CDC. Necrotizing fasciitis: a rare disease, especially for the healthy. www.cdc.gov/features/necrotizingfasciitis/. Accessed November 29, 2016.

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