這個藥物通過靶向腫瘤微環境打破了免疫療法「各自為政」的現狀丨醫麥猛爆料

今天是2017年7月6日

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2017年7月6日/醫麥客 eMedClub/--近日，NOXXON Pharma公司宣布，在轉移性結腸直腸癌和胰腺癌的I/II期臨床研究中，首次對患者施用了NOX-A12（olaptesed pegol）聯合 Keytruda（pembrolizumab）治療。這項試驗在德國海德堡國家腫瘤疾病中心進行，旨在評估作為單一療法的安全性以及聯合Keytruda治療的有效性，其中Keytruda是默沙東公司的PD-1產品。

NOX-A12（olaptesed pegol）則是由NOXXON公司研發，在先前的臨床研究中，NOX-A12聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療複發慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的IIa期臨床試驗的數據顯示，NOX-A12的治療相比歷史研究而言獲得了可喜的客觀緩解率和完全緩解率。除此之外，2014年9月，美國FDA還授予了NOX-A12孤兒葯資格，結合放療用於惡性膠質瘤治療。

研發管線（圖片來源 NOXXON官網）

那NOX-A12到底是如何發揮作用呢？

這是一種經修飾的寡核苷酸類藥物（鏡像寡核苷酸藥物Spiegelmers），它可靶向趨化因子CXCL12，其是促進腫瘤增殖，新血管形成和轉移並降低腫瘤細胞凋亡的關鍵趨化因子蛋白。NOX-A12利用了Spiegelmers結合趨化因子蛋白質的兩個關鍵位點的能力，從而對其進行靶向破壞。

腫瘤微環境TME（圖片來源 NOXXON官網）

NOX-A12旨在通過三種不同的方式

調節腫瘤微環境來對抗腫瘤

胰腺癌和結腸直腸癌等實體瘤：破壞保護腫瘤的屏障

CXCL12在某些實體瘤周圍形成保護性的「壁（wall）」，阻止可以殺死腫瘤細胞的免疫細胞進入。而NOX-A12則具有破壞「壁」的潛力，使的活化的免疫T細胞進入腫瘤，已達到釋放免疫療法的全部潛力，例如免疫檢查點抑製劑。

腦癌/膠質母細胞瘤：阻止腫瘤再生

CXCL12復原骨髓幹細胞驅動的腫瘤修補機制，NOX-A12則旨在阻斷這種作用以防止腫瘤的再生長，從而使抗癌效果得到進一步增強。在惡性膠質瘤動物模型中，NOX-A12 治療導致放療抗癌活性明顯增強。

多發性骨髓瘤等血癌：暴露出隱藏的腫瘤細胞

CXCL12將外周血中的惡性腫瘤細胞動員到到骨髓中，而NOX-A12旨在將其遷移到外周血中，從而使得腫瘤殺傷藥物更加有效。

基於NOX-A12（olaptesed pegol）調節腫瘤微環境的強大潛力以及各項臨床前研究數據，NOXXON和默沙東在兩部分臨床試驗設計（ClinicalTrials.gov；Identifier：NCT03168139）中展開了緊密的合作：這項開放標籤試驗包括20名患者，其中10例轉移性胰腺癌患者和10例結腸直腸癌患者。其中第一部分試驗患者將接受兩周的NOX-A12（olaptesedpegol）單葯治療，第二部分試驗患者將繼續接受兩年的NOX-A12（olaptesedpegol）+Keytruda（pembrolizumab）聯合治療。

臨床試驗設計（圖片來源：ClinicalTrials.gov）

目前，已經有兩名患者完成了第一部分試驗，這一階段的數據將用於分析安全性，並且通過對NOX-A12治療前後採集的腫瘤活組織進行檢查，以評估NOX-A12調節腫瘤微環境的能力，包括腫瘤中存在的T細胞數量。第一部分的試驗提供臨床數據以支持NOX-A12的廣泛的潛在應用，不僅僅是和檢查點抑製劑聯用，也包括其他T細胞療法，例如CAR-T。如果成功的話，這一治療干預手段可能會改變很多癌症的治療格局。

完成第一部分的病人現在已經進入到了試驗的第二部分，也就是與NOX-A12和Keytruda聯合治療。官方宣布，第一部分的所有20名患者的主要數據將於2018年第二季度發布，初始應答率將在2018年第四季度發布。

首席醫療官Jarl Ulf Jungnelius（圖片來源 NOXXON官網）

對此，NOXXON Pharma公司的首席醫療官Jarl Ulf Jungnelius表示：「我們相信NOX-A12有可能將檢測點抑製劑治療的癌症類型轉化為檢查點抑制敏感性腫瘤，從而最大化的發揮免疫治療的潛力。目前德國海德堡國家腫瘤疾病中心的研究小組已經給予了這項臨床試驗一個良好的開端，為我們提供了第一例患者的臨床數據。而且在此之前所產生的強大的臨床前數據，也充分強調了NOX-A12的潛力，它將成為治療結腸癌和胰腺癌患者的創新療法的未來組成部分。」

當然，NOX-A12並不僅僅可以和檢查點抑製劑（PD-1）聯用，CAR-T也是一個方向。眾所周知，在對抗實體瘤這方面，一直是CAR-T療法的短板。主要原因則是腫瘤組織的浸潤屏障與複雜的免疫微環境對CAR-T殺死癌細胞的影響，所以理論上來說，CAR-T結合NOX-A12或能增加對實體瘤的殺死療效，例如科濟生物醫藥的CAR-T通過結合諸如IL-12趨化因子受體或細胞因子等。

結語

目前，各種免疫療法還處在各自為政的狀態，只針對腫瘤與機體免疫系統相互作用中的某一個方面在發揮作用，當然會存在局限性。

而免疫反應是一種動態的和複雜的過程，其中有不同的機制相互制約，以保護該機體、組織和細胞，包括來自免疫殺傷的腫瘤細胞。腫瘤微環境（TME）則是免疫抑制和免疫增強交匯的位置，但通常免疫抑制佔主導地位。最近檢查點阻斷技術體外抗體製藥的成功證明了這一觀點，其表明操縱不同的信號通路可以創建比以往更有效的療法。另一方面，患者相對低的反應率表明當前的免疫療法仍然存在阻礙，在許多情況下不能夠釋放其全部潛力。

因此，我們對這些免疫機制的理解還有很大的上升空間。相信隨著研究人員對腫瘤微環境（TME）和免疫治療認識的深入，能夠開發出合適的藥物。通過聯合用藥，減少原發性耐葯帶來的副作用，提高免疫治療的響應率，爭取在一些單一的免疫療法不起作用的癌症類型上取得成功。

關於NOXXON

NOXXON Pharma是一家德國的臨床階段的生物製藥公司，其核心重點是通過靶向腫瘤微環境來改善癌症治療。公司的目標是顯著提高癌症治療的有效性，包括腫瘤免疫療法（如免疫檢查點抑製劑）和目前的標準治療方式（如化療和放療）。

參考出處：

醫麥客 丨出品

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