結直腸癌防治研究最新進展

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）

是常見惡性腫瘤之一，隨著國民經濟的發展和人民生活水平的提高、人均預期壽命延長，CRC的發病率和病死率也呈逐年上升的趨勢，因此，做好CRC的防治研究具有重要意義。本文就2015-2016年度在CRC防治領域的最新進展作一綜述，以饗讀者。

1阿司匹林的化學預防作用

關於阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經關注了很多年，既往研究主要集中在結直腸腫瘤領域，關注阿司匹林在CRC化學預防領域的兩大作用：減少健康人群中CRC的發生率（一級預防）；減少罹患CRC者根治術后的腫瘤複發（二級預防）；比較肯定的證據是阿司匹林類非甾體抗炎葯（NSAIDs）能減少大腸腺瘤性息肉的發生，從而減少結腸癌的發生；近些年還有越來越多證據表明在確診CRC后如果服用阿司匹林，能減少腫瘤複發，提高生存，最有名的證據來自哈佛大學麻省總院（MGH）著名學者陳志輝（AndrewCHAN）領導的研究小組的發現，他們在2012年發現阿司匹林對結腸癌術后複發的預防可能與PIK3CA基因突變有關，該研究結果發表在當年的新英格蘭醫學雜誌，引發了全球對此的研究熱潮。

最近，MGH的CHAN研究團隊再次發文確定了阿司匹林在CRC一級預防中的價值。他們將美國兩個最大型前瞻性隊列研究，包括「護士健康研究」隊列（NHS，1980—2010）和「衛生職業隨訪研究」（HPFS，1986—2012），一共納入135965位參與者，其中88084位女性，47881位男性。這些觀察病例入組時候均為未患癌的健康人群，本來是前瞻性觀察阿司匹林在心血管疾病（CVD）的預防作用，現在分析這個群體的後續癌症發生率，一共隨訪32年，結果在全組人群中一共20414位女性和7571位男性發生癌症。定期服用阿司匹林（每周至少0.5～1.5ｇ阿司匹林標準片）與未定期服用者相比，總體癌症風險降低3％，其中CRC風險降低最顯著，達19％。該研究還發現阿司匹林對其他胃腸道癌症也有預防作用，但並未降低其他一些常見癌症風險，比如乳腺癌、前列腺癌及肺癌。該研究提示長期規律服用阿司匹林能顯著減少CRC的患癌風險，讓患者得到與篩查互補的獲益。

鑒於阿司匹林對CRC的一級預防價值，美國疾病預防服務工作組（U.S.PreventiveServicesTaskForce，UPSTF）2016年頒布了專門的相關指南。指南在回顧了目前全球有關使用阿司匹林在CVD一級預防中帶來癌症預防效應的多個大型隨機對照研究（RCTs），發現在平均服用阿司匹林3.6～10.1年後，研究組的總體癌症（所有癌症）死亡率（10個RGTs，總病例數103387，RR＝0.96，95％CI0.87～1.06）和發生率（6個RCTs，總病例數72926，RR＝0.98，95％CI0.93～1.04）與未規律用阿司匹林的對照組差異無統計學意義，但其中CRC的20年死亡率在阿司匹林組顯著降低（４個RCTs，RR＝0.67，95％CI0.52～0.86），而且發現在服用阿司匹林10～19年後開始出現CRC發病率的下降（3個RCTs，總病例數47464，RR=0.60，95％CI0.47～0.76）。鑒於這些發現，UPSTF在指南中推薦50～59歲成年人，如果沒有出血風險的因素、預期壽命在10年以上者，應該開始啟動低劑量阿司匹林的治療，並且應該服用至少10年，以期降低CVD和CRC的發病風險；當然，指南同時也強調對於阿司匹林帶來的出血及其他風險與獲益，是很難準確評估的，需要具體化處理。

關於二級預防的價值，近來也有很多研究報道，具有代表性的是荷蘭萊登大學（LeidenUniversity）醫學院在2015年歐洲癌症大會上公開報道的最新研究結果，癌症確診后常規服用阿司匹林能顯著改善來源於整個消化道癌症，尤其是CRC患者的生存情況。這項研究納入1998—2011年間在荷蘭國家衛生系統註冊的消化道癌症患者共13715例，分析了僅在確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個群體共9538例患者，主要為CRC（佔67.7％），還包括胃－食管癌（佔10.2％）和肝膽系統癌、胰腺癌等；中位隨訪時間48.6個月，結果表明，癌症確診后服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年總生存率分別為75％和42％，生存提高了幾乎１倍；在各瘤種分組分析發現，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中CRC的獲益最大。

基於這個研究的發現，目前荷蘭已經於20015年1月啟動了一個RCT，對比阿司匹林在Ⅱ/Ⅲ期結腸癌輔助治療中的價值。而由新加坡國立癌症中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial．gov：NCT00565708）是該領域中最受關注的RCT之一，該研究針對接受了起碼4個月5－Fu為基礎的輔助化療（放療不限）的Ⅱ／Ⅲ期CRC，標準治療結束以後，隨機接受阿司匹林200mg/d或安慰劑治療，一共3年。該研究擬入組超過1000例患者，目前已經入組超過2/3，有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。期待這個研究能進一步回答阿司匹林在CRC防治中的價值問題。如果真能得到證實，那將會是里程碑式的進展，小小的阿司匹林，能否在癌症防治中發揮大大的作用？我們拭目以待。

2腹腔鏡直腸癌手術的進展與爭議

腹腔鏡手術已經作為一個標準的手術方式被廣泛接受用於結腸癌根治性切除手術，包括美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南等在內的全球主流指南也推薦腹腔鏡結腸癌根治術。但在直腸癌方面的應用，卻一直沒有大的進展。鑒於盆腔解剖狹小、手術操作困難等客觀因素，腹腔鏡直腸癌的根治性一直備受質疑，由於沒有大型RCT結果支撐，指南也建議「腹腔鏡直腸癌根治術」在研究範疇內開展，這種情況直到2015年年初，COLORⅡ研究在新格蘭醫學雜誌發表，該研究支持腹腔鏡手術用於直腸癌根治切除。

COLORⅡ是迄今為止該領域最大型的RCT，全球30家醫院，歐美為主，一共入組1044例患者，2：1隨機分組接受腹腔鏡手術和開腹手術，其中699例接受腹腔鏡手術，345例為開腹手術。主要研究終點是術后3年局部複發率，次要終點是無病生存時間和總體生存時間。最後結果表明兩組患者3年局部複發率為5.0％（差異為０個百分點；95％CI－2.6～2.6）。腹腔鏡組無病生存率為74.8％，開腹手術組為70.8％（差異為４個百分點；95％CI－1.9～9.9）。腹腔鏡組和開腹組總生存率分別為86.7％和83.6％（差異為3.1個百分點；95％CI－1.6～7.8）。COLORⅡ研究顯示在直腸癌根治術的療效方面，腹腔鏡與傳統開腹手術一樣，某些方面甚至還有優勢。

就在業界以為這個話題可以塵埃落定、蓋棺定論的時候，時隔半年，2015年10月另外兩個類似研究在JAMA雜誌報道了完全相反的結果，北美的ACOSOGZ605研究和大洋洲的ALaCaRT研究均未能證實腹腔鏡直腸癌手術與傳統開腹手術在腫瘤學療效方面的非劣效性。一時間爭議再起，業界嘩然。

ACOSOGZ605和ALaCaRT兩個研究的設計很類似：入組直腸癌患者（ALaCaRT研究：475例距肛緣15cm以下的T1～T3腫瘤；ACOSOGZ605研究：462例距肛緣12cm以下臨床Ⅱ/Ⅲ期腫瘤），按1：1隨機接受腹腔鏡手術或開腹手術，主要研究終點是近期的手術標本病理評價指標———成功的手術切除率，包括3個要素：完全的全直腸系膜切除（TME）、環周切緣陰性（＞1mm）、遠端切緣陰性（＞1mm）。研究設計為非劣效性，非劣效界值ACOSOGZ605研究為6％，ALaCaRT研究為8％。

最後結果顯示，ACOSOGZ605研究中腹腔鏡組和開腹手術組的成功切除率分別為81.7％和86.9％，不支持非劣性（切除率之差為－5.2％，非劣性檢驗Ｐ＝0.41）；ALaCaRT研究中成功切除率分別為82.0％和89.0％，率差為－7.0％，非劣性檢驗Ｐ＝0.38，也不支持兩種手術方式在研究終點的非劣效性。

最後，兩個研究的研究者總結道，要把腹腔鏡手術列為常規手術方式的證據尚不足。當然，與COLORⅡ不同的是，這兩個研究的生存數據、局部複發率等更加重要的腫瘤學療效指標都還沒得到，因此，最後結論尚難判斷。畢竟，手術標本的病理評價指標最終能否完全轉化為生存及局部複發信息，尚待觀察。

這些不一致的研究結果提醒我們，手術是一個受參與者（外科醫生）技能個體水平影響較大的一種治療手段，在傳統開腹手術時代，已經有大量文獻表明，不同的手術者本身就是手術療效、質量的重要因素，腹腔鏡作為一門新興的技術，由於個人技能、手術悟性、手術量等因素的不同，由此帶來的偏倚可能更大。儘管所有腹腔鏡直腸癌的臨床研究均聲稱在上述手術資質方面已經採取了充分的保障措施確保手術者的合格性，但從臨床實踐的客觀性來看，這是無法做到很匹配的。

總體來看，儘管存有爭議，但實際情況是腹腔鏡直腸癌手術在臨床中應用越來越廣泛，我們需要呼籲的是，與傳統開腹手術一樣，首先術者應該做到嚴格的外科技能培訓，其次，應該做好病例挑選，掌握好適應證。

3原發瘤部位在mCRC靶向治療中的價值

CRC一直被當作一個疾病來看待，尤其晚期疾病的治療，包括化療和靶向治療，一直當作一個整體看待，沒有考慮原發瘤部位的影響。直到最近，越來越多的數據顯示，部位也許是CRC中重要的預后乃至預測因素，尤其對晚期疾病。

2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告的美國SEER資料庫資料，結果顯示腫瘤部位是Ⅲ/Ⅳ期CRC獨立的預后因素。2000-2012年SEER資料庫一共235370例CRC患者，按腫瘤部位分右半結腸（回盲部至脾曲）、左半結腸（脾曲至直乙交接處）和直腸3個部分。Ⅰ/Ⅱ期疾病中，部位與總生存之間沒有明顯差異。但在Ⅲ期CRC中，部位卻表現出顯著的預后價值：右半結腸相對於左半結腸，3年總生存率的HR1.39（95％CI1.32～1.46），預示著Ⅲ期右半結腸癌患者相較於左半，死亡風險增高了39％（３年生存概率分別為62％、71％）；但直腸的預后與左半結腸相似，HR1.02（95％CI0.96～1.08）（3年生存概率分別為62％、70％）；同樣，在Ⅳ期mCRC中也發現類似現象，右半、左半和直腸3個部位的患者，3年生存率分別為16％、26％和27％；右半結腸癌預后顯著差於左半結腸和直腸，HR1.40（95％CI1.35～1.46），而直腸和左半結腸的預后相似，HR0.99（95％CI0.94～1.04）；而且，該研究還發現，在2000—2012年的10餘年間，隨著治療理念的改進、治療手段增加，儘管Ⅲ期和Ⅳ期患者的總體生存率在提高，但左右半結腸癌之間的這種生存差異都是恆定存在的，是獨立於現有治療手段之外重要的預后因素。

總之，來自SEER資料庫的迄今為止最大宗病例樣本的分析表明腫瘤原發部位與Ⅲ/Ⅳ期CRC患者的生存密切相關，那麼，為何原發瘤部位會導致如此大的預后差異呢？

事實上，左右半結腸在胚胎起源、解剖學血管供應、腫瘤的臨床表現等諸多方面均是不同的，很早以前就有學者提出「結腸」並不是同一個器官，大意如此。而這些起源的不同，導致了更重要的分子生物學特徵的差異，恐怕這才是左右半結腸癌差異的主要「元兇」。目前的研究結論顯示，基因突變通路與結腸腫瘤發生的部位明顯相關。左半結腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD４）的失活和KRAS基因突變等相關；而右半結腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP＋）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達等相關。結直腸癌分子特徵共識分型（CMS）中，右半結腸癌主要是預后差的CMS1和CMS3型，佔大約70％。那麼，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特徵差異會否對治療效果產生影響呢？或者說，腫瘤的部位是不是一個療效預測的因素？近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位不但是個預后因素，也許是個療效預測因素。表1為轉移性CRC接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發瘤部位與療效的數據。

註：AVF2107和N016966均為ITT人群；其他研究中，除CO17為KRAS野生人群外，其餘所有研究均為RAS野生型人群數據。Pmab：帕尼單抗；Cet：西妥昔單抗；Bev：貝伐單抗；FOLFOX：輸注5－FU／亞葉酸鈣／奧沙利鉑；FOLFIRI：輸注5－FU／亞葉酸鈣／伊立替康；IFL：推注5－FU／亞葉酸鈣／伊立替康

從這些數據可以看出，抗血管生成製劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發腫瘤部位沒有關係，在Loupakis的研究中發現腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個因素均為總生存時間的獨立預后因素，分別做了這兩個因素與總生存時間、無進展生存期和客觀緩解率的交互檢驗，發現貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關係（均P＞0.29）；另外在幾個抗EGFR和抗VEGF頭對頭比較研究中，還可以看到，正如表1所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩定的。

但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關係，在左半結腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯合貝伐單抗的治療對比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半結腸的獲益顯著高於抗EGFR靶向治療。

這些現象提示即使RAS野生型的右半結腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背後的分子事件有關，前面的闡述已經知道，右半結腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達等分子事件，都是代表著對EGFR單抗耐葯的，但就排除這些目前已知的分子事件以後，還是不能完全解釋腫瘤部位對療效的影響。因此，我們可以假設，是否原發瘤部位背後還隱藏著一條或多條我們目前尚未發現的、獨立於RAS／RAF通路的對EGFR靶向治療耐葯的分子通道呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負性療效預測標誌物。

總之，近幾年內，該話題會持久成為晚期腸癌治療中備受關注的熱點，相信也必將對臨床實踐產生影響。

4免疫治療在mCRC的突破性進展

隨著抗程序性死亡受體（PD）－1／PD－L1免疫治療在黑色素瘤和非小細胞肺癌等領域取得巨大成功，2013年12月《Science》雜誌將癌症免疫治療列為十大科學突破之首，從此免疫治療成為癌症治療的「超級明星」。然而，令人遺憾的是，如此重要的治療，在CRC領域卻是「春風不渡玉門關」，始終未能帶來人們期盼的療效，直到2015年6月的ASCO年會，ｍCRC的免疫治療終於迎來了突破性進展。

會議公布了一項抗PD－1免疫治療的研究結果———NCT01876511。該研究旨在探索錯配修復（MMR）基因狀態指導下的抗PD－1免疫治療在晚期癌症的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療后失敗的晚期病例，根據ＭＭＲ狀態將患者分為3組———MMR突變（dMMR）的CRC、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，給予抗PD－1免疫治療藥物pembrolizumab治療。主要研究終點是20周時的免疫相關的客觀反應率（irORR）和免疫相關的無疾病進展生存期（irPFS）。結果顯示dMMRCRC、pMMRCRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40％、0.71％；20周irPFS分別為78％、11％、67％；dMMR組的中位無進展生存期和總生存時間均尚未達到，而pMMRCRC組的無進展生存期和總生存時間則分別為2.2個月（HR＝0.103，P＜0.001）和5.0個月（HR＝0.216，P＝0.02）。ASCO大會公布結果的當天，全球最頂尖的醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEnglJMed）在線發表了這項研究的全文，足見其里程碑式的價值。2016年ASCO年會該研究擴大了dMMRCRC組樣本數（從11例擴大到28例），結果仍然維持，客觀緩解率高達57％，中位無進展生存期和總生存時間均未達到。

該研究第一次通過MMR基因狀態篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC，那麼，為何MMR具有這個功能呢？dMMR狀態與免疫系統的關聯是早就廣為人知的，病理學上觀察到的dMMR結腸癌患者常伴有更多的淋巴細胞浸潤和富含細胞因子的腫瘤微環境（即MSI－H樣病理特徵）就是例子。dMMR與免疫治療的關聯可能通過以下途徑實現：

（1）dMMR引起的MSI誘發了更多的基因突變，從而產生新生抗原；該研究中dMMR腫瘤平均出現1782個突變，遠遠高於pMMR腫瘤的73個突變。

（2）這些新生抗原由於結構異常而更容易被機體自身免疫系統識別，啟動抗腫瘤免疫；

（3）腫瘤微環境中的免疫抑制因子激活了T細胞的PD-1／PD-L1通路，使Ｔ細胞活性受到抑制；（4）阻斷PD-1／PD-L1通路可以解除免疫抑制狀態，使免疫系統得以全面對腫瘤細胞展開攻擊，最終實現對腫瘤細胞的清除。

該研究的重要性不但為正陷於治療困境中的mCRC帶來了突破性進展，還在於它開啟了免疫治療的另一個新思路———基於基因／標誌物富集的「精準」免疫治療。我們已經知道，不是所有癌症、某一癌症的所有患者均對免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來業界所面臨的問題，而基於MMR狀態的成功探索開闢了另外一種新思路。

儘管dMMRCRC免疫治療取得了突破性進展，遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅佔5％～8％，對於占絕大多數比例的pMMR患者，如何提高療效，仍然是個艱巨的任務。

5CRC治療領域的新概念和新理念

5.1「同時性/異時性肝轉移」的新概念

「同時性/異時性肝轉移」的概念用來描述肝轉移瘤出現與結直腸原發腫瘤診斷時間的差異，傳統的標準而言，國際上將CRC確診時同時發現的或在CRC原發灶根治性切除術后6個月內發生的肝轉移定義為「同時性轉移」（synchronousmetastases），而將結直腸癌根治術6個月後發生的肝轉移定義為「異時性轉移」（metachyonousmetastases）。

近年來國際上從事CRC肝轉移最負盛名的以法國Adam、英國Poston教授為代表的歐洲專家在最新的共識指南里為「同時性/異時性肝轉移」提出了新的概念：同時性轉移僅指那些在腸道原發瘤診斷的同時或之前發現的轉移瘤，而其他所有在原發瘤診斷之後才發現的轉移瘤均稱為異時性轉移，不論時間長短。異時性轉移瘤又根據距離原發瘤診斷時間間隔以12個月為界限分為「近期異時性轉移」（earlymetachyonousmetastases）和「遠期異時性轉移」（latemetachyonousmetastases）。

國際專家組對此新概念的提出，除了考慮容易分類以外，我們覺得還充分考慮了轉移瘤出現距離原發瘤診斷時間間隔的價值，後者一直以來被認為是一個很重要的預后因素，對CRC肝轉移的預后判斷、治療選擇（比如新輔助治療、手術時機等）具有重要參考價值。以FONG評分為代表的國際上盛行的肝轉移瘤危險因素評分系統中，就將轉移瘤出現距離原發瘤診斷的時間間隔以12個月為界限，短於12個月的，屬於高危因素，長於12個月的屬於低危因素。相較於舊的概念體系，新概念的提出有助於定義患者的危險評分，近期異時性轉移代表的是一組危險度相對較高的預后不良患者，而遠期異時性轉移則代表著一組預后相對較好的群體，有利於治療策略的選擇及專業交流。

5.2寡轉移（oligometastasis）及局部治療的概念

寡轉移並不是一個新概念，最早由芝加哥大學生物科學系前主任SamuelHellman和醫學中心放射和分子治療科主任RalphWeichselbaum在1995年提出，指腫瘤轉移過程中的一種中間狀態，它是介於局限性原發瘤及廣泛性轉移瘤之間、生物侵襲性較溫和的階段，轉移較局限，數目通常≤5個。寡轉移代表潛在可治癒的狀態，治療的關鍵是手術、放療和射頻消融等局部治療，同時應用全身化療兼顧預防進一步的遠處轉移，尤其是立體治療技術的革新，寡轉移的局部放療在肺癌、乳腺癌、前列腺癌等領域已經得到廣泛應用。

以肝轉移為代表的晚期CRC，轉移瘤的手術切除價值早已經確立，被認為是達到治癒的最重要手段，近年來隨著其他局部治療手段（主要是各種消融技術為代表）在治療肝轉移方面的經驗越來越成熟，作為手術的有益補充，在全身有效治療的基礎上，也顯著改善了晚期腸癌的生存。因此，在2015—2016版歐洲腫瘤內科學會（ESMO）CRC診療指南中首次將「寡轉移」概念引入，通常指那些轉移部位≤2個、轉移瘤數目總數≤5個的疾病狀態，將晚期mCRC分為「寡轉移性疾病」和「彌散性疾病」兩大類。

寡轉移概念的提出，對相應疾病分類群體的治療目標和臨床治療策略具有更強的指向性：寡轉移性疾病的治療目標是達到治癒意向的無瘤狀態（noevidenceofdisesse，NED），治療核心原則是全身治療有效的基礎上更要強調局部治療的重要性，而廣泛性疾病則更要以全身治療為主，主要目標是疾病控制。

寡轉移治療的關鍵是手術及放療、射頻消融等非手術局部治療，同時兼顧預防遠處轉移。這個治療理念與策略對於mCRC尤其重要。在2016版ESMO指南中，寡轉移概念的提出與包括手術在內的局部治療手段捆綁在一起，這揭示了兩方面的信息：(1)局部治療是寡轉移治療策略中的重要組成部分，能為顯著延長患者生存，甚至帶來治癒機會；局部治療方法中手術切除是最主要的，其在mCRC治療中的價值已經在過去的20多年實踐里得到驗證，廣為接受，但不僅限於此，近幾年來，其他各種局部消融毀損技術（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）、立體定向放療、放射性元素標記的局部內放療等對於局限性mCRC的治療價值越來越得到肯定。(2)按治療方法可以對疾病進行分類。按照是否可手術切除，過去我們將mCRC分為「可／適合切除」和「不可／適合切除」mCRC，相信以後將會變為「可／適合局部治療」mCRC和「不可／適合局部治療」mCRC。

寡轉移概念的提出對臨床實踐有兩個意義：一方面，提醒腫瘤內科醫生這類患者要在有效的全身化療基礎上想盡一切辦法讓患者接受適當的局部治療，最大限度達到NED，如果不是因為疾病進展而導致的無法達到NED，那要檢討我們的醫療策略和行為。另一方面，也是給其他局部治療手段套上緊箍咒，避免有些醫生誤解，以為寡轉移的患者直接就應該局部治療，對於寡轉移的患者，也需要強調全身治療配合局部，那麼對於那些非寡的技術上「可切除／可局部治療」的mCRC，就更應該在積極有效的全身治療基礎上才來考慮局部治療。

更需要特彆強調的就是，指南里肯定了其他非手術的局部治療手段價值，千萬不能誤解為手術就不重要了。要堅定不移肯定的是，手術仍然是最重要的局部治療手段，療效是目前最好、最肯定的，但要記得，除了手術，還有其他局部治療手段可以作為有益的補充，尤其在手術不可行或手術代價／創傷太大（比如一個深在肝右葉深部的1～2cm的轉移灶，手術切除必然會造成過多正常肝組織損失）時候。局部治療的時機和具體手段，應該在多學科團隊（MDT）框架下來討論決定。

伴隨著寡轉移的概念，還出現了其他新的概念，如：寡複發（oligo－recurrence）、同時性寡轉移（sync－oligometastasis）、寡進展（oligo－progression）等。

5.3局部進展期直腸癌（locallyadvancedrectalcancer，LARC）「全程新輔助治療」理念

LARC目前在全球的標準治療是術前新輔助放療或同步放化療（chemoradiotherapy，CRT），然後行TME手術，然後術后輔助化療，這是需要放療、手術和化療全部3種學科的綜合治療。衡量該模式療效最主要的指標就是腫瘤「完全緩解率」，一般分為臨床完全緩解（clinicalcompleteregression，cCR）和病理完全緩解（pathologicalcompleteregression，pCR）。尤其是pCR，是最佳的近期療效判斷指標，間接預測局部複發、無瘤生存乃至最後的總生存；目前一般認為達到pCR的患者，療效最好。

那麼，如何提高pCR率呢？手段包括增加術前治療的強度，比如在CRT前或后增加全身化療；另外一個方式就是延長CRT結束至手術的等候時間，這不論在短程放療后還是CRT后均有證據支持，而把這兩者結合起來即在延長等候手術間期內增加全身治療強度，會不會帶來更好的療效呢？近期在國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》發表的一項北美研究為此提供了令人振奮的證據。該研究一共納入292例LARC患者，隨機分4組，對照組是標準CRT后等候6周然後行TME手術，另外３個治療組在CRT結束后的等候期間分別增加2、4和6個周期的mFOLFOX６全身化療，然後行TME手術。術后pCR的比例在4個組中分別是：18％、25％、30％和38％，差異有統計學意義（P＝0.0036）。其中，第4組與第1組（標準對照組）相比，發生pCR的OR＝3.49，95％CI1.39～8.75，P＝0.011。

在CRT結束后，將術后擬進行的輔助化療提前到TME術前來進行，這就是近年業界首次提出來的「全程新輔助治療（totalneoadjuvanttherapy）」概念。北美研究結果已經表明在CRT結束后增加FOLFOX全身化療並延遲手術，可以顯著提高pCR率達1倍。儘管該研究尚未有長期隨訪結果，我們無法得知這樣的pCR提高能否最終轉化為生存獲益，如果從目前LARC治療的熱點領域來看待CRT后的pCR，還是很有啟示作用的，那就是能否讓更多的患者進入「觀察等待」（wacthfulwait）的治療策略而免於手術之苦？因為術前CRT後手術併發症顯著增加、嚴重影響患者的膀胱功能和性功能、部分腫瘤完全消退的患者接受手術后喪失肛門功能或功能嚴重影響。

隨著術前治療方法及影像技術進步，一些學者認為術前放化療后cCR的患者可以不必行手術治療，尤其是對那些手術可能會導致肛門括約肌功能喪失者，而採取「觀察等待」，但既往的治療模式存在兩個問題：（1）評估cCR的時間點較短，一般為CRT后６～８周（即常規模式中推薦的手術時間點）。（2）cCR率仍較低，因為術后的pCR率一般在15％～20％之間，顯然，只有pCR的患者才應該接受「觀察等待」，但pCR者首先必須得的是cCR。該研究帶來的啟示就是全程新輔助治療，一來增加了治療強度、二來延長了CRT到手術的時間，因此顯著提高pCR，藉此推斷，該模式也顯著提高了cCR的比例，所以，對那些有意向接受「觀察等待」或者對手術尚有顧慮的患者，可以採用該研究提出的「全程新輔助治療」模式，待治療結束后再來評估，也許能更科學地界定那些適合「觀察等待」的群體。

「全程新輔助治療」的另一個好處就是，術前的全身化療依從性要遠遠優於術后輔助化療，因此，保證了能最大限度地完成有效治療，借鑒AIO-04和PETACC6的啟示，這對長期生存也可能帶來潛在的好處。

相信上述這些新概念、新理念必將在CRC診療過程中帶來深遠的影響。

6結語

綜上所述，近年CRC防治領域雖然沒有取得重大的突破性進展，但依然有一些值得我們關注的熱點，相信了解這些內容有助於我們臨床實踐中更好地防治CRC。