結直腸癌精準醫療：我們在路上

結直腸癌是乃至全球高發的惡性腫瘤，發病率和死亡率長期高居惡性腫瘤前列。基於基因檢測治療策略的選擇在提升結直腸癌的診治水平中發揮巨大作用，在精準醫學的大背景下，新近一項全國範圍針對結直腸癌全程管理項目——泛生子「春曉計劃」華北區項目正式啟動，該項目旨在推進基因檢測的臨床應用，為結直腸癌診治精準化助力。

值項目啟動之際，丁香園採訪了山東省醫學科學院附屬醫院徐忠法教授、山東大學齊魯醫院何慶泗教授、山東省千佛山醫院夏立建教授，就當前結直腸癌診治現狀和基因檢測對診治的指導作用等問題進行探討。

結直腸癌預防診治的進展

夏立建教授說，結直腸癌是一種「富貴病」，隨著人民生活水平的提高，飲食習慣、環境因素的改變，大腸癌的發病率逐漸升高，防治任務越來越重。夏教授毫不諱言，結直腸癌診治現狀並不盡如人意，主要原因是以晚期患者為主，這與公眾的健康理念和早癌防治落後於歐美有關。

結直腸癌的一級預防主要是針對飲食和生活習慣的干預，開展難度較大。對於佔全部病例 10% 的遺傳性結直腸癌，如 lynch 綜合症、家族性腺瘤性息肉病（FAP），基因篩查是有效的一級預防手段，但國內對其認識和重視剛剛起步，有待深入研究和加強宣教。當前關注更多的是二級預防，但由於病人和基層社區醫生認識不足，以及國家相關投入較少，目前開展相對不足。同時，早期發現手段局限於大便隱血結合內鏡檢查，缺乏更靈敏高效的手段。

同時夏教授就結直腸癌診治的熱點問題做了介紹。夏教授指出結直腸癌伴肝轉移能手術切除就同時切除，如不能同時切除，在切除順序上並無硬性規定，若原發灶已有梗阻或出血，就要先切除原發灶，為後續治療創造機會。由於 Kras 野生型左右半結腸癌在流行病學、病理特點、免疫環境、分子病理類型和預后等方面不盡相同，因此在治療上也趨於細化，基於基因檢測結果分別選擇 EGFR 單抗或 VEGF 單抗治療，但認為左右半結腸癌是兩種疾病還為時尚早。對於低位直腸癌，日本的標準術式是直腸系膜切除術聯合低位直腸癌側方淋巴結清除，夏教授指出，已發現側方轉移發生率非常低，僅為 8%，當前國內的共識是更重視腹膜反折以下的對側方清掃。對於直腸癌患者放化療后的等待 - 觀察治療策略，夏教授則直言尚無定論。

何慶泗教授重點強調了多學科綜合診療（MDT）在選擇更好的治療方案、提升生存率方面的價值，對於前述存在爭論的治療難點，MDT 也有助於針對具體病人採取具體策略，延長患者壽命。他同時指出，MDT 雖已廣泛開展，但在規範性上還有待加強。

基因檢測大有可為

何慶泗教授指出，結腸癌的發生是多基因、多步驟的複雜過程，如能準確測出每個人的異常基因，找出病因，對疾病的預防、治療都有很大的作用。他特別提到遺傳性結直腸癌，基因檢測對這類患者及其家屬的預防有很高指導價值。同時，基因檢測在靶向治療中發揮很大作用。

徐忠法教授和夏立建教授重點介紹了基因檢測在結直腸癌臨床的應用，包括發病因素、預后因素、耐葯基因以及指導分子靶向治療等多方面，並充分肯定了液體活檢這一手段的應用優勢。在預防方面，主要是遺傳性結直腸癌的篩查和風險管理，通過基因檢測可更早發現癌變患者以及對患者家人進行篩查。在早期診斷方面，一些新的腫瘤標記物或者分子片段已初現優勢，如 Septin9、糞便 DNA 等。夏教授介紹了他關於 Kras、APK、p53 等抑癌基因用於早癌篩查的研究，他認為當前基因檢測主要是評估早癌的危險性，以指導後續干預手段的選擇。

兩位教授均指出基因檢測更多的價值體現在指導治療決策。首先是通過 Kras、BRAF 等基因的檢測指導甄別靶向和化療藥物的獲益人群，並可監測療效及耐葯的發生，指導及時調整治療。在 II 期結腸癌的輔助化療選擇上，鑒於 IIA 和 IIB 期患者存在較大的生存率差別，但 II 期患者從術后輔助化療中獲益的比例僅為 2～5%，因此有必要甄別出需要且能從輔助化療真正獲益的患者，且提供合適的化療。已知的如 DNA 錯配修複檢測和微衛星不穩定性檢測等，不僅有預后指導意義，且可作為預測 5- 氟尿嘧啶類藥物輔助化療療效的分子標記。再如對左右半結腸癌治療的指導，已發現對於 Kras 野生型患者，EGFR 單抗在左側病變患者的獲益明顯優於化療和 VEGF 靶向治療，而在右側病變患者獲益很小。當前大熱的 PD-1 為代表的免疫治療在高度微衛星不穩定、錯配修復缺陷的結直腸癌患者中有效率較高。夏教授還指出，對於目前尚存爭議的治療難點，也必將依賴基因層面深入研究提供答案。

結直腸癌精準醫療：任重道遠

自精準醫療計劃提出以來，的精準醫療中心和公司如雨後春筍般湧現。何慶泗教授指出，精準醫療是前沿，它打開了一個窗口，給了一個視野，提供了新的方法和思路。但還有很長的路要走，有待通過和臨床結合，開展更精細的研究和大樣本調查，找出關鍵性的基因突變及其關鍵產物，找到不同病人療效不同的原因，為結直腸癌的治療帶來更好的效果。

徐忠法教授是春曉計劃華北區項目的牽頭專家。他指出，雖然開展結直腸癌基因檢測研究的公司眾多，但真正有核心競爭力的不多。此次結直腸癌多中心項目與泛生子公司合作開展，是因為該公司在結直腸癌基因檢測方面具備較強的實力，尤其是針對結直腸癌推出的全外顯子檢測、全面 509 基因檢測、標準 203 基因檢測、優選 51 基因檢測及 MSI 微衛星不穩定檢測等產品，具有一定的適用性，也比較符合該領域研究的發展方向。徐教授說，通過春曉計劃，我們希望藉助公司提供的資源開展回顧性研究總結經驗，並為繼續深入探究結直腸癌治療和預后相關基因提供支撐，為指導結直腸癌精準醫療提供借鑒，從而針對性地提高醫療水平，把有限的資源用在刀刃上。

小結

基因檢測對臨床實踐的推動作用越來越明顯，如何慶泗教授所說，基因檢測對攻克腫瘤有不可替代的作用。基於基因檢測的結直腸癌精準醫療已經有了良好的開端，而春曉計劃的實施將促進既有成果在臨床層面的深入廣泛開展。結直腸癌的精準醫療，我們在路上。