毒癮也「世襲」？雄性大鼠毒癮遺傳給雄性後代

自從人類開始接觸毒品，科學家對於毒品成癮與人類關係的研究就一直沒有停止。一項最新研究發現，大鼠對可卡因成癮后所產生的第一代和第二代仔鼠也更容易對可卡因成癮，提示毒品成癮可能會遺傳給後代。

眾所周知，人類和動物都會對可卡因、海洛因等毒品產生依賴，進而對毒品欲罷不能。近日，一項研究證明，這種吸食毒品成癮可能會遺傳給後代。

這項研究由復旦大學腦科學研究院、基礎醫學院教授馬蘭帶領樂秋旻和顏彪等人共同完成。研究發現，大鼠對可卡因成癮后所產生的第一代和第二代仔鼠也更容易對可卡因成癮，提示毒品成癮可能會遺傳給後代。該研究成果已於5月30日發表於《自然—通訊》雜誌。

雄性大鼠毒癮遺傳給雄性後代

馬蘭研究組的樂秋旻和顏彪等研究人員讓參與實驗的大鼠，可以通過觸動踏板來獲得可卡因注射，通過不斷增加獲得一次可卡因注射所需的踏板數，衡量大鼠對可卡因的渴求程度，即覓葯動機。之後，研究人員將覓葯動機最高（成癮組）和最低（非成癮組）的兩群大鼠分別與沒有接觸過可卡因的雌性大鼠交配，產生後代，以觀察父代可卡因成癮是否會對後代產生影響。

最終結果顯示，成癮組與非成癮組大鼠的後代表現明顯不同：成癮組大鼠的第一代仔鼠通過踏板獲得可卡因的「渴望」，明顯比非成癮組更強烈。並且，這種較強的可卡因成癮行為在第二代仔鼠身上還能觀察到。

研究人員進一步發現，對毒品成癮性的遺傳需要父代大鼠主動攝取可卡因的經歷，是一種後天獲得的遺傳性狀。因此，毒癮的遺傳並不是由於父代大鼠基因組水平的變異所引起的，相反可能依賴於表觀遺傳學的改變，即在DNA序列不發生改變的情況下，基因可遺傳的修飾變化。

馬蘭在接受《科學報》採訪時表示：「我們的研究結果顯示，父代大鼠的用藥經歷的確可以引起精子DNA甲基化，即表觀遺傳修飾的改變，並且成癮組和非成癮組大鼠精子的表觀遺傳修飾的改變是不同的。其中有一部分甲基化改變在從來沒有接觸過毒品的兩組大鼠的後代中得以保持。我們對與毒品成癮相關區域的腦細胞的轉錄組分析也提示，一系列與神經可塑性相關基因表達發生了與DNA甲基化相一致的改變。但究竟是哪些基因的甲基化或表達的改變引起了對毒癮的跨代遺傳尚有待研究。」

此項研究中，研究人員只選擇了雄性大鼠及其雄性後代作為研究對象，至於雄性大鼠的雌性後代是否也會繼承毒癮，以及雄性後代與雌性後代的毒癮繼承幾率是否有區別還需要進一步研究。

「雌性動物對於成癮性藥物的反應更為複雜，比如存在生理周期、激素水平變化等因素，而這些都會影響實驗結果。因此在這項研究中我們採用了雄性大鼠及其雄性後代進行研究，尚未比較性別對於繼承毒癮的區別。」參與這項研究的樂秋旻博士解釋道。

可卡因對腦的結構和功能影響深遠

其實，自從人類開始接觸毒品，科學家對於毒品成癮與人類關係的研究就一直沒有停止，特別是針對毒品改變大腦結構的研究。

2013年，美國《自然—神經科學》期刊發表的報告稱，實驗顯示，動物服用可卡因后不久，與學習和記憶有關的新結構開始生長。大腦發生變化最多的小白鼠顯示出對可卡因的更多偏好。專家把這種情況形容為大腦「學習上癮」。

研究人員表示，服用可卡因后大腦構造會在數小時內發生改變，成為吸毒上癮的第一步。

2016年，美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院也在實驗中發現，老鼠攝取高劑量可卡因后，可引致腦細胞「失控自噬」死亡，而懷孕的老鼠攝取可卡因后，同樣會導致腹中胎兒的腦細胞自噬。進而，研究人員得出結論，阻止腦細胞自殺的針對療法有可能預防或扭轉可卡因對人類產生的副作用。

類似的研究從未間斷，「之前有其他動物實驗研究證明，可卡因的使用會對後代的焦慮抑鬱水平、學習能力、對藥物的敏感性產生影響。我們和其他實驗室以往的研究都證明，可卡因、海洛因等毒品能引起腦細胞表觀遺傳修飾的改變，這些改變在成癮的形成和長期保持中有重要作用。」馬蘭表示。

不同於其他研究，馬蘭研究團隊關於大鼠對可卡因成癮后所產生的第一代和第二代仔鼠也更容易對可卡因成癮的研究，乃是首次。她的這項研究成果被《自然—亞洲》選為研究亮點介紹。

馬蘭告訴記者：「我們的研究提示，成癮易感性的遺傳取決於動物是否主動地尋取毒品以及對毒品是否產生了很高水平的覓葯動機，而不僅僅是攝取可卡因的劑量，因為如果給大鼠人為地注射與成癮組大鼠同樣劑量的可卡因，它們後代的成癮行為與非成癮組並沒有差別。並且，可卡因成癮向後代的遺傳並不是由於基因組水平的變異所引起的，是一種後天獲得、由高動機覓葯經歷誘發的遺傳性狀。」

毒癮遺傳研究還在繼續

作為復旦大學腦科學研究院院長、基礎醫學院藥理研究中心主任、「精神活性物質成癮記憶的形成與消除」國家「973計劃」首席科學家，馬蘭領導的研究組二十年來一直專註於藥物成癮研究，圍繞藥物成癮相關記憶的神經環路和分子基礎，以及記憶形成和消除的機制開展了深入系統的探索。

在這些研究中，馬蘭帶領研究團隊發現了G蛋白偶聯受體激酶在突觸可塑性及成癮相關記憶中的作用，並發現了腎上腺素受體偏向性信號通路參與調控可卡因記憶再鞏固的新功能；研究團隊也對藥物成癮的表觀遺傳學調控機制進行了探討，發現小RNA和組蛋白乙醯化等機制在覓藥行為和覓葯動機中的重要作用。

「有關成癮遺傳方面的研究還在繼續。我們目前正在動物模型上進行其他成癮性藥物的實驗，並將深入研究毒品成癮增加其後代成癮風險的機制。」馬蘭說。