別再說SSRIs都

毫不誇張地說，選擇性5-HT再攝取抑製劑（SSRIs）的問世徹底改變了精神科臨床實踐。除抑鬱障礙外，SSRIs在焦慮障礙、經前期心境障礙、進食障礙等精神障礙的治療中均扮演著重要的角色。

目前，SSRIs類藥物主要包括六種，即「五朵金花」氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭，以及艾司西酞普蘭。目前，主流指南在進行藥物推薦時往往強調SSRIs作為整體的療效及耐受性優勢，但對於個體藥物的討論有限。事實上，這些藥物既有共同點，也有各自獨特的藥理學特徵。

SSRIs的共同點

顧名思義，SSRIs的主要藥理學機制類似，即選擇性（Selective）對5-羥色胺（Serotonin）再攝取（Reuptake）進行強效抑制（Inhibitor），機製為阻斷5-HT轉運體（SERT）。

基於單胺假說，當機體處於抑鬱狀態時，突觸前胞體樹突及突觸近軸突末端處的5-HT可能缺乏，單胺遞質受體上調。服用SSRIs后，SSRIs可阻斷SERT，但並不像很多人所想象的那樣立即升高突觸處5-HT的水平，而是首先引發中縫核胞體樹突部位5-HT水平的顯著升高，刺激鄰近5-HT1A自受體，這一效應可能與SSRIs治療初期的一些副作用（如焦慮的一過性加重）相關。一段時間后，5-HT1A受體下調脫敏，5-HT釋放脫抑制，繼而產生一系列藥理效應。上述生理過程存在延遲，或可解釋SSRIs的起效延遲現象。

簡言之，目前看來，SSRIs仍是通過誘發關鍵通路5-HT再攝取的脫抑制發揮藥理效應，這一過程頗為強效但存在延遲。SSRIs治療早期可出現種種副作用，但隨著特定受體的脫敏，這些副作用往往可以緩解。

從臨床角度而言，SSRIs的耐受性均顯著優於傳統抗抑鬱葯；過量中毒風險較低；用藥方便，每天基本僅需服用一次。另外，不同SSRIs的副作用也較為相似，如消化道反應（噁心、嘔吐、腹瀉等）、中樞神經副作用（焦慮、失眠、頭暈等）、性功能障礙、5-HT綜合征等。

SSRIs的不同點

儘管SSRIs的機制類似，但臨床中患者對一種SSRI應答/耐受不佳，而對另一種SSRI應答/耐受良好的情況非常常見。上述現象提示，SSRIs之間存在微妙的差異。例如，不同SSRIs的「選擇性」有所差異；另外，除上文提到的阻斷SERT這一主要機制外，SSRIs往往具有一系列次要藥理學效應，任何兩種SSRI均不盡相同。

氟西汀

關鍵特性：拮抗5-HT2C受體，微弱抑制NE再攝取，半衰期長

簡言之，拮抗5-HT2C受體可使NE和DA脫抑制釋放，進而為氟西汀帶來「激活」特性：很多患者僅僅在服藥一次后即可感受到精力恢復及疲乏感的減輕。對於存在睡眠過多、精神運動性遲滯、疲乏等癥狀的患者，氟西汀可能是SSRIs中最為合適的。另外，該藥針對暴食的療效可能也與5-HT2C受體拮抗效應有關。然而，激活作用也使得該葯可能不適用於伴有顯著激越、失眠及焦慮的患者：若進一步激活，甚至可能引發驚恐發作。此外，氟西汀在高劑量下還具有較弱的NE再攝取抑制效應。

氟西汀的半衰期較長（2-3天），活性代謝產物的半衰期更長（2周）。一方面，半衰期較長提示停葯癥狀的風險較低；另一方面，清除較慢也意味著與其他藥物共存的時間延長：為降低5-HT風險，氟西汀需停葯5周方能換用MAOIs，而其他SSRIs通常僅需2周。

帕羅西汀

關鍵特性：抗膽鹼能效應，阻斷NE轉運體，性功能障礙，停葯癥狀

帕羅西汀有助於使患者平靜下來，可能與其相對較強的抗膽鹼能效應有關，這使得很多醫生傾向於使用該葯治療伴焦慮症狀的患者。另外，帕羅西汀還擁有較弱的NE轉運體（NET）阻斷效應，可能有助於改善抑鬱，尤其是在高劑量下。換言之，帕羅西汀在特定劑量下可能是一種「小號」的雙通道抗抑鬱葯。

帕羅西汀可抑制一氧化氮（NO）合成酶，理論上可升高患者（尤其是男性）性功能障礙的風險。另外，停用帕羅西汀時常出現停葯癥狀，包括靜坐不能、不安、胃腸道反應、頭暈等，可能與膽鹼能反跳有關。

舍曲林

關鍵特性：阻斷DA轉運體，結合σ1受體

相比於其SERT阻斷效應，舍曲林對DA轉運體（DAT）的阻斷效應較弱；然而有觀點稱，即便是較弱的DAT阻斷效應或許也能帶來顯著的臨床獲益，如精力、動機及集中注意力方面的改善。一些醫師將其與安非他酮聯用，兩者均具有較弱的DAT阻斷作用，進而形成協同效應。與氟西汀類似，舍曲林可導致過度激活，針對焦慮患者用藥時宜緩慢滴定。

結合σ1受體的意義尚不明確，甚至有「sigma之謎」（sigmaenigma）的說法。目前認為可能有助於抗焦慮，以及改善抑鬱患者的精神病性成分；針對精神病性抑鬱患者，舍曲林相對於其他一些SSRIs具有一定優勢。另外，該葯擁有兒童強迫症的適應證。

氟伏沙明

關鍵特性：與σ1受體的結合力較強

在美國，氟伏沙明至今未被批准用於治療抑鬱，主要用於治療強迫障礙和焦慮，這一現象在SSRIs中僅此一家。與舍曲林類似，該葯可結合σ1受體，且結合力強於舍曲林。近期研究顯示，氟伏沙明可能是σ1受體的激動劑；除抗焦慮特性外，該藥針對精神病性抑鬱可能具有優勢。

西酞普蘭

關鍵特性：兩種異構體，抗組胺效應，QTc間期延長

西酞普蘭由兩種異構體組成，即R-西酞普蘭和S-西酞普蘭，兩者互為鏡像，故西酞普蘭又稱「消旋西酞普蘭」。R-西酞普蘭可干擾S-西酞普蘭對SERT的阻斷，進而影響整體療效，尤其是在低劑量下；另外，R-西酞普蘭還具有輕度的抗組胺效應，進而造成體重增加等副作用。最終的結果是，消旋西酞普蘭在低劑量下的療效並不確切，而加量又可能升高QTc間期延長的風險。

簡言之，消旋西酞普蘭中含有R-西酞普蘭並非人們希望看到的，有必要將其移除，僅保留單一S-西酞普蘭。事實上人們已經做到了：艾司西酞普蘭即單一的S-西酞普蘭。

西酞普蘭可能是SSRIs中過量安全性相對較差的，但過量死亡風險仍遠低於傳統抗抑鬱葯。總體而言，西酞普蘭的耐受性較理想，對老年患者較為適用。

艾司西酞普蘭

關鍵特性：高度選擇性，耐受性佳，藥物相互作用少

如上所述，艾司西酞普蘭去除了R-西酞普蘭的抗組胺效應及其對阻斷SERT的干擾，使得較低劑量下的療效較為確切，而無須使用更高的劑量，如此一來也降低了QTc間期延長的風險。權威精神藥理學家StephenM.Stahl認為，艾司西酞普蘭「深得SSRIs的精髓」（thequintessentialSSRI），其純凈的SERT阻斷效應幾乎可解釋其全部的藥理學效應。

此外，艾司西酞普蘭經由CYP介導的藥物相互作用最少，可能是耐受性最好的SSRI。