顛覆性生物技術——生命鑄造廠計劃實施情況及進展(二)

顛覆性生物技術——

生命鑄造廠計劃實施情況及進展(二)

軍事醫學科學院衛生勤務與醫學情報研究所 李鵬 樓鐵柱

生命鑄造廠（Living Foundries）是利用合成生物學技術，實現基於生物系統的新型材料設計與製造技術，打造按需設計、按需製造、快速生產超常材料的能力。美軍期望生命鑄造廠計劃將為其獲得超常材料製造能力提供技術支持與儲備。

一、歷年研究成果

生命鑄造廠計劃主要分為基礎研究領域和應該研究領域兩個方面，計劃自2011年啟動以來，在兩個領域取得了一系列研究成果。

（一）基礎研究領域

2012年研究成果。2012年的基礎研究成果主要集中在啟動一系列設計工具。一是啟動開發高水平、自動化的生物設計和構建工具，用以提高工程設計的效率、規模和複雜性；二是啟動開發模塊化的調控元部件，用以構建分層的、複雜的遺傳網路，實現材料的快速生產；三是啟動正交部件、設備電路與系統（包括成功驗證了可記錄的正交系統）的開發；四是啟動開發標準化測試平台，測試了生物製造的可能路徑；五是啟動並成功驗證了設計和開發新的定量、高通量測量和調試工具，用以測試和驗證合成調控網路。

2013研究成果。2013年基礎領域的研究成果主要是開展生物合成新路徑，開發新的DNA設計方法。一是研發標準化的測試平台和底盤，進行定量建模研究；二是開發用於簡便註釋和生物合成新路徑和底盤設計的軟體工具，將設計時間壓縮到了之前的1/30；三是開發將DNA設計的質量控制成本降低到之前1/23的新方法；四是開發大規模DNA組裝新方法，可以體外精確組裝多達20個DNA片段（目前最先進水平為10個），並將錯誤率降低至之前的1/4；五是設計和測試新型材料的生產新途徑的初步實驗；六是開發生物合成路徑的軟體工具；七是繼續開展器件和電路的設計和布局，能夠跨多個宿主底盤實現正交和便攜，該方法具備預測設計行為的先驗能力；八是開始設計、製造、建模和評估大規模分層遺傳網路，驗證其對生物製造路徑和功能實現正向工程的能力；九是啟動研發更加複雜與魯棒實驗設計的實時反饋和控制機制與工具，能推進對迴路設計和網路的強化控制，並繼續研發、測試合成調控網路的新特性和調試工具。

2014研究成果。2014年基礎領域的研究成果主要包括，驗證相關生物工程設計的方法在實現新材料過程中的成本效率，將系統設計與其結構和最終測試、調試相結合。一是試驗在生物製造材料中整合新型、非天然成分（包括非天然氨基酸和一系列元素原子）的方法，以構建新材料並實現新功能；二是初步驗證基因組規模的自動化細胞工程工藝平台，在增加實驗規模和複雜性的同時降低實驗成本和時間，實現新的工程化生物生產系統；三是研發可實現工程系統時間-空間控制與反饋的編程、重編程工具和方法；四是繼續設計和評估新材料的生產途徑；五是開發新的演算法和軟體，可以將遺傳系統設計與其組裝和特性數據相聯繫，將系統設計與其結構和最終測試、調試相結合；六是開始開發和驗證複雜底盤可工程化的工具，生產功能性增強新材料。

2015研究成果。2015年基礎領域的研究成果主要包括，推進新遺傳系統的正向工程設計，開發可對并行測試和驗證進行評估的系統工具，開發工程化的DNA組裝新工具，推動創新設計工藝。一是對創新設計工具進行檢驗，繼續推進新遺傳系統的正向工程設計；二是研究可對生物系統工程進行大規模并行測試、檢驗和驗證的評估工具；三是繼續開發自動化、可擴展、大規模的DNA組裝與編輯工具及相應流程。四是研究可探索利用研究產生的海量數據，推動未來創新設計和工藝的集成反饋新方法。

2016研究成果。2016年基礎領域的研究成果主要包括，驗證新遺傳系統的正向工程、構建新的生物工程系統、開發工程生物學的新底盤等。一是採用創新的計算設計工具，對新遺傳系統的正向工程開始進行驗證；二是將評估工具應用於生物系統工程的高通量測試、檢驗和驗證；三是研究新的學習系統，可採用綜合反饋結果實現生物系統工程的迭代設計，並推動後續設計；四是將自動化、可擴展、大規模的DNA組裝與編輯工具及流程與自動化、集成化設計-建造-測試-學習技術相結合，構建新的生物工程系統；五是開發工程生物學的新底盤，提高生物製造的代謝通量。

（二）應用研究領域

由於應用領域的支持研究開始於2013年，因此相關應用研究成果從2013財年才出現。應用領域研究成果與基礎領域研究成果最大的區別是大多數研究成果能看得到，並在設計實踐中對工藝得以改進。

2013研究成果。2013年應用領域研究成果主要包括加速生物設計過程的研究，驗證跨有機體埠的基因簇的能力，研究所物設計最優化的計算機演算法，併合成對乙醯氨基酚。一是集成其他項目研製基礎，加速生物製造的設計、創建與試驗；二是進行多種新生物產品的設計、加工和生產加速方法驗證，速度提高7.5倍以上，將生物設計過程從幾年加快到幾個月；三是把設計轉化到多種平台與生物系統，驗證跨多個有機體埠重構的基因簇的能力；四是在共同結構上將組裝、鑒定和測試程序標準化，使新系統設計與構建具有模塊性和靈活性；五是開始研製實施質量控制的新計算機演算法，基於篩選數據評價，形成新的生物生產系統的優化設計與最佳化設計；六是開始驗證設計、建造和測試材料的生產途徑，這些材料用已知機制是很難或不可能合成的；七是進行對乙醯氨基酚（通過生物合成是不能實現）的生物合成新途徑的計算機設計和構建的概念驗證。

2014研究成果。2014年應用領域研究成果主要包括構建高適應性的生物製造平台，進行加速生物新型生物製造系統的工程化研究，全面調試系統並推動正向設計，驗證DoD關注分子的快速改進。一是繼續將基礎研究中研發的重要工具和能力加以規範化、一體化、自動化，構建易使用、高適應性的生物製造平台；二是開始集成來自製造、質量控制、表徵工具的數據流（使用以前開發的演算法和軟體），提供全面的調試能力，並推動正向設計；三是開始採用集成平台對設計-建造-測試周期的壓縮程度加以驗證、測試和評估，加速新型生物製造系統的工程化；四是啟動快速設計和原型基礎設施管線的開發，包括系統初步集成和流程優化；五是開始測試一體化基礎設施管線的能力，驗證美國國防部關注分子的快速、改進的原型製造。

2015研究成果。2015年應用領域研究成果主要包括擴大試驗規模並提高了原型基礎設施的生產能力，建立一套反饋周期。一是擴展了目標分子的快速設計和原型基礎設施的能力；二是擴大了實驗規模，提高了快速設計和原型基礎設施的生產能力；三是開始建立集成化的設計-建造-測試-學習反饋周期，正向設計和快速優化目標分子合成。

2016研究成果。2016年應用領域研究成果主要包括驗證快速生產目標分子的能力、開展壓力測試等。一是驗證快速生產目標分子的能力；二是對鑄造廠的設計和原型管線開展壓力測試，驗證基礎設施設計的速度、廣度以及效率；三是基於原型測試結果，在設計演算法中集成學習能力以改進生產流程；四是通過已經建立的原型基礎設施，改進目標分子的正向設計和快速優化。五是啟動建設計算基礎設施，實現端到端的流程監控。

（一）基本經費投入

DARPA在生命鑄造廠計劃中的經費按基礎研究領域和應用研究領域兩大部分。

基礎研究領域方面，2011財年經費為250萬美元，2012財年經費為1645.3萬美元，2013財年經費為994.1萬美元，2014財年經費為1097.3萬美元，2015財年經費1025萬美元，2016財年925萬美元，2017財年718.5萬美元。

應用研究領域方面，2013財年經費為1031萬美元，2014財年經費為1815.5萬美元，2015財年經費2483.8萬美元，2016財年2890萬美元，2017財年2770萬美元，如表1所示。DARPA生命鑄造廠計劃每年度的經費預算逐年增長，而在應用研究領域的投入卻遠遠大於基礎研究領域的投入，可見DARPA確實追求的是計劃能夠帶來的材料設計、加工、製造領域的實際應用。

表1 2011-2017年度基礎研究領域與應用研究領域經費投入表

單位：萬美元

2016和2017年度的經費為預算經費，實際撥付經費會有偏差

（二）經費大致分配

生命鑄造廠計劃於2011年5月正式提出，2011年基礎啟動經費預算為250萬美元，經費支持對象為Amyris公司。2012年，DARPA支持經費為1645.3萬美元，資助對象為美國田納西大學、美國加利福尼亞大學、Amyris公司以及文特爾研究所等不同機構，在7個方向開展研究，其中Amyris公司獲得800萬美元的經費支持。2013年，DARPA資助麻省理工學院-哈佛博德研究所700萬美元的種子基金，其他經費支持單位包括麻省理工、約翰霍普金斯大學等。2014年經費預算為2912.8美元，資助對象尚未得知。2015年，DARPA與麻省理工學院-哈佛博德研究所（the Broad Institute of MITand Harvard）和麻省理工學院簽訂了5年3223萬美元的合同，用於實現工程生物學的全部潛力的研究。2016年9月13日，DARPA在宣布再向麻省理工學院追加約818萬美元的經費，將麻省理工學院的經費總額從約1108萬美元增加到了1927萬美元，資助其開展生命鑄造廠2期千分子項目，該項目為期18個月，預計完成日期為2018年3月。

生命鑄造廠2017年計劃部署依然體現在基礎研究和應用研究領域。

（一）基礎研究領域

1、通過結合大規模流程和測試數據，改進新遺傳系統正向工程的設計工具。

2、集成工程化生命系統高通量測試、檢驗和驗證的評估工具。

3、集成新的學習系統，實現系統迭代設計。

4、優化集成設計-建造-測試-學習技術，實現高保真、高通量、低成本的生物系統工程。

5、研發新的生物工程設計工作部，提高生化產物的產量。

（二）應用研究領域

1、進一步提高基礎設施管線快速原型和生產重要目標分子的能力，重點強調系統集成、通量和流程優化。

2、繼續進行基礎設施的壓力測試。

3、測試生產10種DOD重要分子的能力。

4、繼續提高將學習能力與設計演算法相結合的能力。

5、開始建設基礎設施管線，生產已知的但目前無法通過生物合成或者製造的相關分子。

「遠望智庫」聚焦前沿科技領域，著眼科技未來發展，圍繞軍民融合、科技創新、管理創新、科技安全、知識產權等主題，開展情報挖掘、發展戰略研究、規劃論證、評估評價、項目篩選，以及成果轉化等工作，為管理決策、產業規劃、企業發展、機構投資提供情報、諮詢、培訓等服務，為推動國家創新驅動發展和軍民融合深度發展提供智力支撐。