表現為卒中 真兇竟然是……

作者：王春雪 張寧

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例1，中年女性，因「頭暈、言語不清14日」於2009年5月1日入院。患者14日前突然出現頭暈，自覺言語不清，噁心，未嘔吐，飲水偶有嗆咳，全身乏力，肢體活動基本同前，在當地衛生室應用丹參、苦碟子注射液靜脈點滴治療14日，病情無緩解，以「腦梗死」收入院。

既往史：15年前出現不明原因低熱、面部盤狀紅斑、雙手指關節疼痛腫脹，脫髮，化驗示抗核抗體（ANA）（+），抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）（+），確診系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），應用激素（潑尼松）治療後上述癥狀緩解，期間曾因勞累及呼吸道感染上述癥狀有反覆，調整激素劑量后可緩解，現口服潑尼松（20mg/d）。有腦梗死史10年，遺留言語不清，左側肢體活動不靈，現左上肢屈曲攣縮，左下肢需扶拐行走。無糖尿病、高脂血症、心律失常病史。入院查體：雙側血壓150/100mmHg，肥胖體型，滿月臉，面部散在盤狀紅斑，心肺查體未見明顯異常，神志清，構音障礙，智能正常。左側中樞性面舌癱。左側肢體肌張力高，左上肢屈曲攣縮，左上肢近端肌力3級，左手肌力0級，左下肢肌力4級，右側肢體肌張力、肌力、共濟運動正常。左側Babinski征陽性，右側病理征陰性。無腦膜刺激征。外周血管搏動正常，頸部血管聽診區未聞及血管雜音。

顱腦MRI：雙側半卵圓中心示斑片狀長T1長T2信號影，磁共振DWI示左側半卵圓中心點狀略高信號影。MRA示右側大腦中動脈分支減少，余動脈未見異常（圖3.8-1）。入院化驗：血常規：白細胞計數10.74×109/L，中性粒細胞數91.51×109/L，血小板計數331×109/L，余正常;免疫全套：熒光ANA（+），抗SS-A抗體（+），余結果正常;抗心磷脂抗體（ACA）（－）; ESR26mm/h;抗「O」、類風濕因子、補體3、補體4均正常。

診斷：腦梗死（左側頸內動脈系統、血管炎性）、神經精神性狼瘡、腦梗死後遺症。

診療經過：繼續應用潑尼松，20mg，每日1次，加用低分子肝素鈣，0.6ml/次，每日2次，改善腦代謝、循環治療。治療8日後患者言語不清恢復至發病前狀態，繼續目前激素劑量治療出院。近期隨訪患者無新發癥狀。

例2，中年女性，以「右上肢無力伴右手麻木4日」於2009年5月11日入院。患者4日前出現右上肢無力，伴右手麻木，持物尚穩，頭暈，上述癥狀持續存在。以「腦梗死」收入院。

既往史：7年前出現皮膚散在盤狀紅斑，雙手關節疼痛無力，化驗血常規示貧血及血小板減少、ANA（+），ds-DNA（+），確診SLE，院外長期服用潑尼松治療，仍不定時出現上述癥狀加重，期間尿蛋白（+++），血小板計數低，不規律調整潑尼松劑量，近7日減量為45mg/d治療。高血壓3年，無糖尿病、高脂血症、心律失常病史。入院查體：左側血壓190/90mmHg，右側血壓180/ 85mmHg，肥胖體型，滿月臉，心肺腹查體正常。神志清，精神可，言語清晰，智能檢查正常。顱神經檢查正常。四肢肌張力正常，右上肢肌力4+級，余肢體肌力5級。無淺深感覺障礙，雙側病理征陰性。腦膜刺激征陰性。外周血管搏動正常，頸部血管聽診區未聞及血管雜音。

顱腦MRI：左側半卵圓中心點狀長T1長T2信號影，DWI示高信號影。顱腦MRA未見異常（圖3.8-2）。入院化驗：血常規白細胞計數10.36×109/L，中性粒細胞計數78.91×109/ L，血小板計數23×109/L，余正常;免疫全套：ANA（+），ds-DNA（+），SS-A（+），余結果正常; ACA（+）;ESR59mm/h;尿常規：隱血（+++），蛋白（+++），微量白蛋白＞0.15g/L;抗「O」、類風濕因子、補體3、補體4均正常。

圖3.8-1例1顱腦影像學檢查結果

A.MRI T1加權像（箭頭）;B.磁共振DWI（箭頭）;C.MRA左側半卵圓中心片狀長T2、高DWI信號;右側大腦中動脈分支減少

診斷：腦梗死（左側頸內動脈系統、血管炎性）、神經精神性狼瘡、狼瘡性腎病、抗磷脂抗體綜合征、高血壓。

診療經過：入院后激素劑量未改動，繼續應用潑尼松，45mg/次，每日1次;加用免疫抑製劑嗎替麥考酚酯，0.75g/次，口服，每日2次;應用改善腦代謝、循環治療，4日後病情明顯好轉，右側肢體肌力達5級，未同意複查化驗出院。隨訪患者未再出現肢體麻木無力癥狀，尿分析仍見尿蛋白（++），血常規示血小板計數偏低。

例3，中年女性，因「頭痛8小時」於2008年3月7日入院。患者8小時前睡覺時無誘因突然出現頭痛，始為後枕部疼痛，后表現為全頭脹痛，程度較劇烈，伴噁心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物。無其他不適，以「頭痛待診」收入院。

既往史：3年前發現面部蝶形紅斑、皮膚盤狀紅斑，反覆口腔潰瘍，化驗ANA（+），ds-DNA（+），診斷SLE，一直口服潑尼松（20mg/d），上述癥狀緩解。無高血壓、糖尿病、高脂血症、心律失常病史。入院查體：雙側血壓 160/ 90mmHg。滿月臉，心肺腹檢查正常。神志清，精神可，顱神經檢查正常。頸項稍強直。四肢肌力肌張力、共濟運動正常。深淺感覺正常。雙側病理征陰性。腦膜刺激征陰性。外周血管搏動正常，頸部血管聽診區未聞及血管雜音。

圖3.8-2例2顱腦影像學檢查結果

A.MRI T1加權像（箭頭）;B.磁共振DWI（箭頭）;C.MRA左側半卵圓中心點狀長T2、高DWI信號;顱腦MRA未見異常

顱腦CT：雙側放射冠區多發性腔隙性腦梗死。血常規白細胞計數12.9×109/L，中性粒細胞數10.8×109/L，血小板計數308×109/L;尿常規蛋白（+），潛血（++）;ESR11mm/h;免疫全套正常;補體3、補體4均正常;腦脊液檢查：紅色混濁，白細胞計數130×106/L，中性粒細胞率0.6，蛋白514mg/L，糖2.53mmol/L，氯127.6mmol/L。

診斷：蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）（動脈瘤破裂?）、神經精神性狼瘡。

診療經過：入院后給予預防再出血、預防腦血管痙攣、脫水降顱壓、腦脊液置換等治療，潑尼松改為40mg/次，每日一次。10日後病情明顯好轉，頭痛消失，複查尿常規蛋白（－），潛血（－）。由於患者家屬不同意做腦血管造影術，故行腦MRA未發現動脈瘤。1個月後治癒，囑激素逐漸減量治療出院。隨訪患者無新癥狀出現，目前口服潑尼松20mg/d。

例4，中年男性，因「突發左肢麻木伴活動不能3日」於2009年1月3日入院。患者3天前在工作中無誘因突然出現不能言語伴左肢麻木無力，頭暈、頭痛，噁心嘔吐1次，為胃內容物，同時伴小便失禁，經檢查以「腦梗死」收入院。既往有高血壓病史5年;面癱病史2次（分別發生於10年前和5年前）。患者不明原因發熱，關節痛，脫髮多年，未診治。患者侄女確診SLE多年。

入院查體：雙側血壓190/120mmHg，心律不齊，第一心音強弱不等，無雜音。神志清，構音障礙，左側中樞性面舌癱。左肢肌力0級，右肢肌力5級，左肢肌張力稍高，右肢肌張力正常。左側偏身感覺減退。左側Babinski征陽性。外周血管搏動正常，頸部血管聽診區未聞及血管雜音。

化驗檢查：抗「O」、類風濕因子正常。3次血常規血小板計數均低，最低為54×109/L，余正常。免疫全套：ANA均質型（+）、ds-DNA（+），抗組蛋白抗體（+），抗胃壁細胞抗體（++），余正常。ACA（－）。頸部血管超聲：雙側頸動脈硬化斑塊形成（混合回聲）;右側鎖骨下動脈斑塊形成（等回聲）;雙側椎動脈血流未見異常。顱腦MRI：右額頂大片長T1長T2信號影，DWI像為高信號影;雙側基底節、放射冠多發缺血梗死灶;MRA示顱內動脈管徑粗細不均，雙側大腦中、大腦後動脈分支減少，右側大腦前動脈未顯影（圖3.8-3）。

圖3.8-3例4顱腦影像學檢查結果

A.MRI T1加權像（箭頭）;B.磁共振DWI（箭頭）;C.MRA右額頂大片狀長T2長T1信號（細箭頭），雙基底節放射冠多發缺血梗死灶（粗箭頭），MRA雙大腦中、后動脈分支減少，顱內動脈管徑粗細不均

診斷：腦梗死（右側頸內動脈系統、血管炎性）、神經精神性狼瘡、心房纖顫、抗磷脂抗體綜合征、高血壓。

診療經過：應用潑尼松，20mg/次，每日1次，脫水、改善腦循環治療。複查血小板計數低，未應用抗凝及免疫抑製劑，患者入院后出現高熱，精神及意識狀態下降，轉協和風濕免疫科專科治療。隨訪未成功。

SLE是一種可累及全身各個臟器和組織的免疫性疾病，當累及中樞和（或）周圍神經系統，以相應的神經精神臨床表現為主要癥狀時，則稱為神經精神性狼瘡（neuropsychiatric SLE，NPSLE），曾稱為狼瘡腦病。以往統計，SLE患者中NPSLE的發生率為14%～70%，近年發現其發生率有所升高，僅次於腎臟受累，應引起臨床醫生的重視。

2.1NPSLE的發病機制

到目前為止，有關NPSLE的發病機制尚不清楚，目前認為自身抗體及炎性介質在其發病中占重要地位。

SLE患者可自發產生大量的針對自身抗原包括胞核、胞膜和胞質的免疫球蛋白抗體，主要是IgG。這些自身抗體可能通過直接損傷神經細胞和誘導血流動力學改變兩種機制介導神經系統損傷，還可以通過對腦血管的直接作用及對凝血系統的影響而導致神經系統的病變［1］。Weinei、Alpa等［2，3］觀察發現，在SLE患者中抗神經元抗體陽性比例較高，血清中抗神經元抗體的出現與神經系統亞臨床損害密切相關。抗磷脂抗體可導致內皮細胞的損傷，使前列環素和血栓烷的平衡發生改變，進一步導致血小板黏附、聚集和血栓形成而發生病變［4］。除了以上抗體外，其他抗體也可能參與到SLE的凝血異常中，這包括抗β2糖蛋白I抗體、抗膜聯蛋白V、抗活化蛋白C及抗氧化型低密度脂蛋白抗體［5］。

研究發現，與正常人及無中樞神經受損的SLE患者相比，NPSLE患者血清及腦脊液中前炎性細胞因子升高，血清和腦部產生的細胞因子可以通過損傷血腦屏障而引起其通透性增加，腦脊液中的細胞因子及其誘導的其他炎性介質可能通過直接的細胞毒作用或通過活化內皮細胞，損傷血管等間接機制導致腦組織的損傷［1］。

2.2NPSLE的臨床表現

NPSLE可出現在SLE發病之前，也可見於SLE的任何時期，其臨床表現複雜、變化大，病情輕重不一。1999年美國風濕病協會（American College of Rheumatology，ACR）總結定義了19種NPSLE的臨床表現。其中，累及中樞神經系統表現為頭痛（包括偏頭痛和良性顱內高壓）、癲癇發作、卒中、無菌性腦膜炎、脫髓鞘綜合征、運動障礙（舞蹈病）、脊髓病變、情緒失調、精神癥狀、焦慮、認知障礙及急性精神錯亂（譫妄）;累及周圍神經系統表現為急性炎症性脫髓鞘病（吉蘭-巴雷綜合征）、自主神經功能失調、單神經病變、重症肌無力、顱神經病變、神經叢病及多神經病。絕大多數NPSLE患者符合其中的一項或多項［6］。

其中，卒中見於12%～30%的SLE患者，其最常見的臨床癥狀是頭痛、癲癇，嚴重者表現包括短暫性腦缺血發作（TIA）、腦梗死、腦出血和SAH。病變部位可發生在大腦半球、腦幹或小腦。SAH及TIA二者均很少見，文獻報道較少。本組病例中有3例表現為腦梗死，臨床表現輕重不一，病變均在大腦半球;1例表現為SAH。

2.3NPSLE診斷

SLE診斷目前普遍採用ACR1997年推薦的SLE分類標準。該分類標準的11項中，符合4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病後，可診斷SLE：

①顴部蝶形紅斑;

②盤狀紅斑;③光敏感;

④口腔潰瘍;

⑤關節炎;

⑥腎臟病：蛋白尿＞+++（或＞0.5g/d或細胞管型）;

⑦神經系統異常：癲癇或精神癥狀;

⑧漿膜炎：胸膜炎或心包炎;

⑨血液學異常：溶血性貧血或白細胞減少或淋巴細胞減少或血小板減少;

⑩抗ds-DNA抗體（+）或抗Sm抗體（+）或抗磷脂抗體陽性;瑏瑡熒光ANA（+）。

11條分類標準中，免疫學異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。ds-DNA對SLE的特異性95%，敏感性為70%，它與疾病活動性及預後有關;抗Sm抗體的特異性高達99%，但敏感性僅25%，該抗體的存在與疾病活動性無明顯關係。

目前，國際上尚無統一的診斷NPSLE的標準。其診斷必須綜合臨床、實驗室以及影像學檢查。以神經精神癥狀為首發者，NPSLE的診斷較難，需全面檢查評估狼瘡活動性。另外一些特殊檢查有助於NPSLE的診斷，如血清中抗神經元抗體、抗核糖體P蛋白、抗磷脂抗體、腦脊液常規及抗自身抗體的檢測。NPSLE影像學表現具多樣性、非特異性，可對病變範圍、判斷療效做出重要評價。梁有祿等［6］報道分析，NPSLE發病是多種因素的綜合作用，由此導致MRI表現多樣，最常見的是小的血管炎致血管周圍間隙增寬和脫髓鞘，在MRI呈現小斑片狀病灶，這些病灶分佈通常無規律性，影響較大的血管可致小片或大片區域性梗死，通常與腦動脈分佈相關，若為瀰漫的小血管嚴重病變，也可出現大片梗死，且常為多發病灶，其皮質改變更為突出。另外，須排除以下可能性：

①藥物：SLE應用免疫抑製劑及激素劑量調整期可出現精神、神經癥狀;

②中樞神經系統感染：必須行腰椎穿刺、腦脊液化驗;

③併發症：SLE合併尿毒症、電解質紊亂等出現的神經精神癥狀。

該組4例病例結合病史及入院化驗室檢查均證實患有SLE，前3例病例無明確高血壓（第2例長期服用激素后血壓升高）、糖尿病、心律失常等卒中高危因素，顱腦MRI示病灶不符合常見缺血性卒中血管分布區，MRA無明顯動脈粥樣硬化改變表現，在排除其他中樞神經系統疾病可能后，綜合臨床特點符合NPSLE診斷。第4例患者高血壓及免疫性疾病共存，但本次臨床發病，不能用單一動脈粥樣硬化性、心源性卒中解釋臨床所有表現，且結合病史、家族史、化驗及影像學檢查符合NPSLE診斷。該組中2例明確合併抗磷脂抗體綜合征，提示SLE出現卒中與抗磷脂抗體呈強相關性［7］。本組前兩例病例MRI影像顯示小梗死，第3例腰穿腦脊液證實為SAH，影像學未發現改變，第4例病例MRI顯示梗死範圍廣泛、多發，也充分說明本病影像學無規律性，與文獻報道一致。

2.4NPSLE治療

NPSLE的治療措施主要有3種：對症治療、免疫抑制以及抗凝治療。對於輕度的神經精神表現，保守治療或調整原有治療方案可見效。對於有嚴重中樞神經系統病變的患者，因其潛在的發病機制較為複雜，甚至有多種機制合併存在，對其治療的選擇主要依靠對血栓還是非血栓機制的鑒別。對於局灶性損害，多是由血栓機制所致且與抗磷脂抗體相關的，長程抗凝治療是其主要措施［1］。

文獻報道，影像學表現正常或輕度損害與大腦免疫損傷關係密切，抗體水平增高較多見，激素治療效果好;影像學表現以大片腦梗死、腦出血等局灶性損害為主的，主要與血管性病變關係密切，多系血管炎導致腦卒中，此型激素治療效果不佳［7］。本組前兩例屬前者，激素治療療效好，也提示在SLE治療過程中激素劑量調整不宜過快;本組中有1例大面積腦梗死屬後者，預后差。1例為SAH，預后良好，因未行顱腦DSA不能確定SLE血管炎性機制所致SAH還是合併動脈瘤。

糖皮質激素衝擊療法僅用於激素劑量治療不足或嚴重病例。需要注意，在應用大劑量激素治療的患者，如出現精神、神經系統癥狀，要考慮激素本身引起的精神癥狀的可能。另外，環磷醯胺衝擊療法、血漿置換等療法在NPSLE治療中的療效還需要進一步的研究。

總之，在臨床工作中，我們的思路不能在診斷卒中后就終止;事實上，卒中確診，僅僅是臨床工作的開始，卒中病因複雜多樣，在考慮常見病因外，我們需要考慮到其他系統疾病的神經系統併發症的可能性;這樣對治療方案、病情發展才能很好的把握。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是青年卒中的重要危險因素，佔45歲以前卒中病因的3.5%。但是SLE患者發生卒中的確切發病率尚不清楚，有文獻報道為4%。SLE作為一種系統性血管炎，常常累及腎臟、皮膚和關節，但是大量的腦病理學研究並未發現血管炎作為卒中病因的證據。病理學改變多為血管周圍炎性細胞浸潤，血管增生，多發性血管腔閉塞和再通，血管周圍微出血。約75%的SLE病例存在心內膜和瓣膜病變，繼發性附壁血栓是心源性腦梗死的重要栓子來源;較之於普通人群SLE患者動脈粥樣硬化發生率更高，進展更為嚴重;由於狼瘡抗凝物和抗磷脂抗體綜合征的存在，SLE患者易於發生動靜脈栓塞性事件。本文提供了4例SLE患者發生卒中的病例，作者詳述了SLE的診斷標準、神經精神表現和卒中表現，激素和其他藥物治療，並對血管病的發生機制進行了總結，為進一步臨床觀察和研究開啟了思路。

參考文獻
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3．Alpa M，Ferrero B，Cavallo R，et al．Anti-GM 1 and anti-sulphatide antibodies in systemic idiopathic vasculitis，systemic：lupus erythematosus and mixed cryoglobulinaemia：Serum detection and clinical and electrophysiologic correlations［J］．G Ital Nefrol，2002，19：617-621．

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