"臨床惰性"使血糖達標難

「眾所周知，良好的血糖控制可以降低糖尿病併發症風險，但接受治療的糖尿病患者只有39.7%達到了推薦的糖化血紅蛋白目標」。在近期於北京舉行的糖尿病治療策略研究（以下簡稱「策略研究」）結果發表會上，「長江學者」特聘教授、中山大學附屬第三醫院教授、中山大學糖尿病研究所所長翁建平如此表示。

「臨床惰性」使聯合治療延遲

糖尿病患者不但發生微血管病變的風險明顯增加，發生大血管病變的風險也顯著高於非糖尿病患者。知名學術期刊《科學：生命科學》數據顯示，2013年，糖尿病已成為全球第七位致殘原因。是全球糖尿病患者人數最多的國家，成年2型糖尿病患者人數約為1.13億，佔全球糖尿病患者總數的1/4。

相關文獻認為，2型糖尿病是以進行性衰退的胰島β細胞功能、持續存在的胰島素抵抗，以及包括腸促胰素受損等其他異常病理生理機製為特點，這些複雜的病理生理機制導致了隨疾病進展血糖控制的進行性惡化。《2型糖尿病防治指南（2010年版）》（以下簡稱《指南》）指出，高血糖的藥物治療多是基於導致人類血糖升高的兩個主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損。根據作用效果的不同，口服降糖葯可以分為促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類、DPP-4抑製劑）和非促胰島素分泌劑（雙胍類、噻唑烷二酮類藥物、α-糖苷酶抑製劑）。磺脲類和格列奈類直接刺激胰島素分泌；DPP-4（二肽基肽酶-4）抑製劑通過減少體內GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）的分解而增加GLP-1濃度，從而促進胰島素分泌；雙胍類的主要藥理作用為減少肝葡萄糖的輸出；噻唑烷二酮類藥物的主要藥理作用為改善胰島素抵抗；α-糖苷酶抑製劑的主要藥理作用為延緩碳水化合物在腸道內的消化吸收。生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應該貫徹於糖尿病治療的始終；如果單純生活方式干預不能使血糖控制達標，應開始藥物治療。

據介紹，目前國內外的多個指南中，均推薦糖尿病的藥物治療流程為階梯式強化治療。首選藥物是二甲雙胍，如果血糖控制不佳，應從二甲雙胍單葯治療進入到二聯治療，也就是以二甲雙胍為基礎的兩種藥物聯合使用；如果二聯治療后血糖仍不能達標，可以開始三聯口服藥物治療，或者轉用以胰島素為基礎的治療方案。《指南》指出，如果沒有禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中。不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑製劑。如單獨使用二甲雙胍治療而血糖仍未達標，則可加用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑製劑（二線治療）。不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑製劑者可選用噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑製劑。

但翁建平指出，雖然目前國內外權威指南均積極推薦「單葯-二聯-三聯-聯合注射治療」的序貫治療，但由於缺乏高質量的循證醫學證據支持醫生做出治療選擇，臨床實踐中很多醫生往往不能及時啟用聯合治療，造成患者長期處於高血糖的狀態，這就是「臨床惰性」。

新證據支持聯合用藥

據介紹，目前二甲雙胍聯合磺脲類是臨床研究和實踐中應用最廣泛的二聯治療方案。此方案已被證實可有效降低糖化血紅蛋白，但伴有體重增加和低血糖風險的增加。「怎樣的藥物聯用才更適合患者，如何克服『臨床惰性』並把握聯合用藥治療的時機以達到更好的血糖控制，一直是我們在臨床中不斷探索和思考的問題。」翁建平表示。

基於此，2012年8月，由中華醫學會和中山大學支持、中山大學附屬第三醫院牽頭的「策略研究」正式啟動，旨在對「二甲雙胍+西格列汀」為基礎的二聯和三聯治療方案的有效性和安全性進行研究。全國範圍237個臨床研究中心的研究人員參與其中，25個省份不同年齡、性別的5535名2型糖尿病患者入組。目前該研究已完成，相關成果刊發於《科學：生命科學》（英文版）2017年第三期。

「策略研究」顯示，在二甲雙胍單葯治療效果不佳的受試者中，加用DPP-4抑製劑西格列汀治療16周，能顯著降低糖化血紅蛋白，血糖達標率為44.3%；而雙葯治療未達標患者，第二十周及時添加第三種國內常用的治療藥物（格列美脲、格列齊特、瑞格利奈或阿卡波糖）聯合治療后，也可進一步降低糖化血紅蛋白。在整個「策略研究」期間血糖總體達標率為62.3%，並且耐受性良好。研究提示，早期及時啟動二聯及三聯治療能夠有效改善血糖水平，為克服「臨床惰性」提供了依據及可行的解決方案。

為什麼把二甲雙胍及西格列汀作為聯合用藥的基礎來進行研究？翁建平解釋說，在降糖藥物聯用的原則上，指南建議選擇作用機制互補、不良反應不重疊或重疊最少的藥物聯用，力求做到良好地控制血糖，並將不良反應降到最低，尤其是將體重增加以及低血糖方面的不良反應降到最低。西格列汀與二甲雙胍的作用機制不同，一個是克服胰島素抵抗性，一個是增加胰島素的分泌，可以互補；另外，西格列汀對體重的影響是中性的，且低血糖反應少。因此，「策略研究」將二者的組合作為導入治療。

中華醫學會糖尿病學分會候任主任委員、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科主任朱大龍教授認為，「策略研究」將肯定能夠用於指導臨床，也可能會改變糖尿病防治指南。

翁建平也談到，該項研究有其局限性，如果研究再持續三年或者五年，會解決更多的問題，比如藥物的遺傳學問題，持續的療效和併發症的問題等等。（記者 楊六香）