【Nature】人工「迷你大腦」，首次揭示人腦神經網路建模機制

新智元報道

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【新智元導讀】本周發表於《自然》的兩篇論文向理解人類大腦神經網路邁出了重要一步。斯坦福大學的研究人員在培養皿中構建了神經元三維模型，並將兩種不同腦區不同類型的細胞融合在一起，首次觀察到工作中的人腦神經迴路。哈佛大學和 MIT 的合作研究則描述了在培養皿中讓「迷你大腦」發育 9 個多月。兩項研究都有助於理解人類大腦發育及結構，相信對人工智慧研究也有一定的啟發。

科學家對人類大腦早期發育過程知之甚少。從 2013 年開始，神經科學家一直在使用由 iPS 細胞（誘導多能幹細胞，詳見文末註釋）誘導而成的神經元研究人類大腦的發育過程，也即在培養皿中培育模擬全腦結構的「迷你大腦」，這些迷你大腦一般只有豌豆大小，功能也遠不及真正的人類大腦。

2017 年 4 月 26 日，《自然》發表了兩項研究，使用創新的技術，在現有基礎上大幅推進了相關的研究方法。在第一篇論文《光敏人腦組織中的細胞多樣性和網路動態》（Cell diversity and network dynamics in photosensitive human brain organoids），哈佛大學的 Paula Arlotta 等人描述了「迷你大腦」（下統稱為「有機體」）的發育過程。

第二篇論文《組裝功能集成的人類前腦球體》（Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids），斯坦福大學的 Sergiu Pasca 等人使用神經球（neural spheroid）——每個組織中含有超過 100 萬個神經元的組織球，研究了對大腦皮質發育的兩個關鍵腦區。

這兩項研究都對理解人類大腦神經元發育做出了很大的貢獻，神經元發育初期的靈活性以及多樣性，神經元之間如何連接，相信對人工智慧研究也有一定的啟發。

弗朗西斯·克里克研究所分子神經生物學小組組長兼分部主任 Francois Guillemot 博士評論稱：這還是第一次有人觀察到工作中的人腦神經迴路的具體情況。

由於許多神經精神疾病和障礙受遺傳影響，所以在標準動物模型中難以對其進行研究。因此，這類疾病必須使用來自患者的細胞進行建模，因為這是獲得該患者基因組的唯一方法。哈佛&MIT和斯坦福的研究表明，現在科學家可以使用 iPSC 在培養皿中對人腦建模。這不但擴大了研究範圍，增強了研究獲得的信息量，也減少了研究對患者的負擔。當然，使用現有的動物細胞建模方法也不會被取代，新方法會和以前的方法更好地配合，拓展我們對人類大腦構造的理解。

沒有參與者兩項研究的倫敦帝國學院腦科學系 Paul Matthews 教授在 Science Media Centre 網站發表評論稱，這兩項研究「描述了在生成自組裝腦組織（brain organoid）方面最基本的重要方法的持續進步……這令人興奮！類似人腦微小區域的活體的迷你（microscopic）結構已經在實驗室里培養出來了……這些研究一起為更好地了解人類大腦的發育情況開闢了許多機會，創造出比現有的動物模型更利於研究的新型腦疾病模型，加速新葯的開發。」

同樣沒有參與研究的 Cardiff University 神經科學與精神病講師 Dean Burnett 博士也在 Science Media Centre 網站發表評論表示，

「這兩項研究都採用了創新且大有應用潛力的技術。不論是從大腦的各個不同部分重新創建神經網路，從外部利用光信號操縱這些網路（註釋：哈佛那項研究中，組織體生成了各種視網膜細胞，因此可以利用光線操控神經元網路的活動）並且能看到實際發生了什麼，還是實時監測遺傳異常對神經網路發育的影響，這些方法有很大的潛力拓展我們對人類大腦形成、工作和出錯的理解。」

不過，Burnett 也指出，雖然有用，但在實驗室里構建的神經網路，其複雜程度和功能都無法與真正的人類大腦相比。正常工作的人腦不只有一個神經網路，大多數神經系統疾病和障礙也涉及多個腦區和細胞的異常行為。Burnett 很形象地總結說：「理解這兩項研究有助於我們理解整個大腦，但就像學會字母表是寫小說的基礎」，我們距離理解人類大腦還有很長的路要走。」

下面我們來具體看一看這兩項研究。研究培育的組織結構是不同的，哈佛 Arlotta 等人研究的是全腦結構，關注神經元細胞的多樣性。斯坦福 Pasca 等人則是讓 iPSC 生成特定腦區的有機體（神經球），並把兩個不同的神經球體融合在了一起。

首先看斯坦福的研究。

根據斯坦福大學官方網站的報道，實驗中，研究人員將他們培養的神經球分成了兩批，並分別誘導讓其發育成人腦不同區域的細胞。一批是含有谷氨酸能神經元的皮質類神經球（註釋：大腦皮質屬於端腦，是人腦和整個神經系統演化上出現最晚、功能最高的一部分。另一批則是類似新皮層神經球（GABA 能細胞發源的腦區）。

簡單說，可以粗略理解為研究人員用 iPSC 誘導培養出兩批不同的神經球，第一批跟精神分裂症有關（紫色），第二批則與焦慮、躁狂和癲癇有關（綠色）。

然後，研究人員將這兩種不同類型的神經球放在一起。不出三天，兩個球體就發生了融合，其中一個球體的 GABA 能神經元開始遷移到富含谷氨酸能神經元的球體當中。研究人員發現，這種遷移模式是階段性的：GABA 能神經元先朝著目標球體移動一段時間，然後停止，隔一段時間后再次開始移動/侵襲。

代表兩個不同大腦區域的神經球在培養皿中融合，綠色球體（類似 GABA 能細胞發源的新皮層）的神經元遷移到另一個球體裡面，與那裡原有的神經元形成連接。來源：Pasca lab

當 GABA 能細胞全部遷移/融合過去以後，就開始生長，能夠接收來自其他神經元的輸入，並與含有谷氨酸能的神經元形成工作關係。電生理測試表明，GABA 能和谷氨酸能神經元成功地形成電路並相互發送信號。（GABA 能細胞和谷氨酸能細胞的遷移與一種極為罕見的遺傳疾病 Timothy 綜合征有關。）

斯坦福這項研究的帶頭人 Pasca 在新聞稿中表示：「我們在培養皿中組裝神經迴路，並仔細地描述了其特徵，這為觀察人類胎兒大腦的正常發育打開了一扇窗。更重要的是，這將有助於我們了解個體患者是如何出現這種情況的。」

哈佛 & MIT 研究：在培養皿里讓「迷你大腦」活了 9 個多月

再來看哈佛和 MIT 的合作研究。這項研究最引人矚目的是研究人員在培養皿里讓培育的人腦組織「活」了超過 9 個月。對該組織的單細胞分析顯示出了全新的神經元多樣性、成熟過程，以及如何對刺激做出反應（responsivenes）。

正如上文所說，為了研究人類大腦的發育過程，科學家越來越多地轉向有機體（神經球），也就是從 iPSC 培養的三維器官模型。但是，目前大多數腦組織模型由於種種原因，只能存在數天或數周，對於了解神經系統發育後期情況及致病條件作用十分有限。

在這項實驗中，哈佛和 MIT 的研究人員對人類腦組織發育方案和培養條件做了特殊的改進，使他們培育的腦組織能夠在 9 個月或更長時間裡生長和發育，並且實現了前所未有的細胞成熟水平。也因此，研究人員在這些相對成熟的腦組織中看到了一些驚人的現象，包括自激活（spontaneously active）神經網路和光敏細胞的發育過程。

大規模的單細胞測序表明人類腦組織中廣泛的細胞類型的發展。來源：Giorgia Quadrato et. al/ Nature 2017

這篇論文提供了迄今關於腦組織中產生的細胞類型的多樣性和再生性（reproducibility）最大的分子圖，並且表明三維腦組織有可能對高級功能建模，例如細胞相互作用和神經迴路異常相關的發育和精神疾病。

論文通訊作者、哈佛幹細胞研究所神經系統疾病計劃聯合主任、哈佛大學幹細胞和再生生物學教授 Paola Arlotta 在相關的新聞通稿中說：「過去，研究人員利用各種方法將 iPSC 誘導發育為神經元、星形膠質細胞等不同類型的細胞。但大腦包含的細胞類型多樣到令人難以置信，它們相互作用並形成連接。我們接受了這一挑戰，就是要看看在培養皿中產生細胞類型可以產生多大程度的複雜性和多樣性，以及組織細胞類型如何反映內源性組織的細胞類型。」

研究人員發現，腦組織發育時間越長，生成的細胞類型也就越多。這一發現令他們自己也十分吃驚。論文其中一位作者、哈佛醫學院遺傳學副教授 Steve McCaroll 表示：「組織內幹細胞能產生如此多的腦細胞類型……對人體內發育過程如何發揮作用有很大的啟示。」

這項研究中有機體生成的細胞包括大腦皮質的神經元和祖細胞的亞型，還有許多屬於視覺系統中存在的細胞類型。研究分析顯示，這個有機體實際上已經產生了人類視網膜（包括感光細胞樣細胞）中幾乎完整的細胞類型陣列。因此，當研究人員使用光線照射有機物時，刺激會影響神經元的活動。

光刺激增加了發育到第 8 個月的有機體中c-FOS表達（紅色）。桿狀細胞使用視紫紅質染色，用綠色表示。來源：Quadrato et al./ Nature 2017

研究人員表示，他們的這個模型有可能有助於未來研究神經網路對生理感覺刺激的反應。

此外，在經過大約 8 個月的培養以後，研究人員通過電子顯微鏡觀察到有機體中的神經元發育出了樹突棘（dendritic spines，神經突觸的樹狀突出），這是表示神經元成熟的一個重要標誌，也是在培養皿中非常難以得到的。

有機體突觸發展的過程。突觸標記SYN1（綠色）的表達在培養第 1個月（左上）是尚不存在，到第 3 個月開始出現成熟組織（右上）。有機體在第 6個月（左下）和第 9個月（右下）繼續成熟。

鑒於樹突棘與精神分裂症等多種精神疾病和障礙有關，研究人員得到的樹突棘也有助於他們研究相關的神經疾病。

該研究團隊還在不斷探索，深化他們的研究。Arlotta 表示：「最終，我們希望為下一代疾病建模製定一個框架，查看在當今模型中無法獲得的人類神經生物學方面的信息。」

相關論文：

• F. Birey et al., 「Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids,」 Nature, doi:10.1038/ Nature22330, 2017.

• G. Quadrato et al., 「Cell diversity and network dynamics in photosensitive human brain organoids,」 Nature, doi:10.1038/ Nature22047, 2017.

【註釋】誘導性多能幹細胞（Induced Pluripotent Stem Cell，縮寫 iPS 細胞或者 iPSC）為利用導入特定基因或是特定基因產物（蛋白質）等方式送入體細胞（比如皮膚細胞或是肝臟細胞），使該體細胞擁有像胚胎幹細胞（ES 細胞）那樣，可以分化成各種不同的細胞多功能分化能力，並且可以持續增生分裂。這項技術在 2006 年首度由日本京都大學山中伸彌教授團隊提出。山中伸彌也因為這項研究與約翰·格登共同獲頒 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。

• 哈佛 Broad 學院新聞稿：https://www.broadinstitute.org/news/molecular-map-brain-organoids-reveals-unprecedented-levels-neuronal-cell-maturation-and

• 斯坦福新聞稿：https://med.stanford.edu/news/all-news/2017/04/scientists-assemble-working-human-forebrain-circuits-in-lab-dish.html

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