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蔡蔡藥師 ＜主旨＞ 　　抗癲癇藥物是常見於身心科的藥物，由於(1)癲癇患者有相對高的精神疾病發病率；(2)抗癲癇藥物，特別是Carbamazepine、Valproic  acid、Lamotrigine經常做為情緒穩定劑，與身心科藥物合併使用；(3)抗癲癇藥物被廣泛用於非癲癇類疾病如神經痛、偏頭痛等。這篇文章主要在研究抗癲癇藥物（AEDs）與抗憂鬱藥物（ADs）、精神調節藥物（APs）彼此之間的藥物交互作用。 ＜名詞解釋＞ pharmacokinetic  （PK）藥物動力學: 藥物的吸收、分佈、代謝 drug  interactions  DIs  （DIs）：藥物交互作用 therapeutic  drug  monitoring  （TDM）：  藥物治療監測 C/D ratio：藥物濃度與劑量的比值 ＜抗癲癇藥物和身心科藥物藥物交互作用-作用機轉＞ 藥物動力學：抗癲癇藥物和身心科藥物大部分的交互作用都與CYP450（cytochrome  P450）和UGT（uridine  diphosphate  glucuronosyltransferase）酵素有關，這兩種酵素大量存在於腸胃道和肝臟中，被證實是藥物吸收產生首次代謝最主要的酵素。影響藥物交互作用發生率、嚴重度、與臨床表現的因素有藥物相關（誘導／抑制劑的強度和濃度／劑量比值、治療指數、受酵素影響的程度、活性代謝物）、病患相關（年齡、遺傳因子）、和環境因素（吸菸）等。 (所以即使服用一樣的藥，年輕時跟年長時的效果，可能會不同。菸抽的多少也會有差別。) ＜藥物交互作用：抗癲癇藥物Ｘ抗憂鬱藥物＞ 癲癇藥物對抗憂鬱藥物的影響 傳統抗癲癇藥物對抗憂鬱藥物的影響：Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital和Primidone 是CYP酵素（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4）和UGT酵素（UGT1A1、UGT2B7、UGT2B15 ）的強力誘導劑，兩者合併使用可能會增加抗憂鬱藥物的代謝（濃度↓）。 抗癲癇藥物 抗憂鬱藥物 人數/時間 併用時對抗憂鬱藥物的影響 Phenobarbital、Phenytoin、  Carbamazepine   Paroxetine 血中濃度↓25% Carbamazepine   Sertraline   2 血中濃度↓ Phenytoin、  Carbamazepine   Sertraline   C/D↓3倍 Carbamazepine  (200–400  mg/day)   Citalopram  (40–60  mg/day) 6人/4週 血中濃度：S-citalopram↓27%、 R-citalopram↓31% Carbamazepine 200mg bid Milnacipran 32天 血中濃度↓20% Carbamazepine(400mg/day)、Phenytoin  (200mg/day) Mirtazapine  (30  mg/day)   24人 Cmax↓39%、AUC↓61% Phenytoin Mirtazapine 17人 Cmax↓33%、AUC↓47% Carbamazepine平均942  mg/day Bupropion150-mg 12人 Bupropion:Cmax↓87%、AUC↓90% Hydroxybupropion(活性代謝物):AUC↑50% Valproic  acid對抗憂鬱藥物的影響：Valproic  acid是多種代謝酶的抑制劑，包含CYP（CYP2C9、CYP219、CYP3A4）、UGTS（UGT1A4和UGT2B7)、和環氧化物水解酶；此外，最近的研究發現Valproic  acid在高劑量下是輕度的誘導劑。 抗癲癇藥物 抗憂鬱藥物 人數/時間 併用時對抗憂鬱藥物的影響 Valproic  acid (一般劑量) Venlafaxine 41人 Venlafaxine和O-desmethylvenlafaxine 加起來的濃度，單用或與Valproic  acid併用無顯著差異 Valproic acid Bupropion 不影響 新一代抗癲癇藥物對抗憂鬱藥物的影響：有別於傳統抗癲癇藥物，新一帶藥物（如Gabapentin、Lamotrigine、Topiramate、Levetiracetam、Oxcarbazepine等）對抗憂鬱藥物的影響較小，且目前臨床研究並未發現併用時對藥物動力學有顯著的改變。 抗憂鬱藥物對抗癲癇藥物的影響：抗憂鬱藥物為CYP的抑制劑，影響抗癲癇藥的代謝 SSRIs（選擇性血清素再回收抑制劑） 抗憂鬱藥物 抗癲癇藥物 人數/時間 併用時對抗癲癇藥物的影響 Fluoxetine Phenytoin case  reports Fluoxetine抑制CYP2C9使 Phenytoin血中濃度、副作用↑ Fluoxetine Carbamazepine case  reports carbamazepine血中濃度↑ Fluoxetine valproic acid case reports valproic acid中濃度↑ Fluoxetine（20  mg/day ） Carbamazepine(800–1600  mg/day)   3週 血中濃度無顯著差異 Fluoxetine Lamotrigine 大型研究數據 Lamotrigine血中濃度↓39%(至於造成此結果的原因,文中無解) Paroxetine  10–30  mg/day  (CYP2D6抑制劑) Phenytoin,  Carbamazepine或 Valproic acid 20人/16天 血中濃度無顯著差異 Fluvoxamine100  mg/day  (多種CYP抑制劑) Carbamazepine  (800–1600  mg/day) 7人/3週 無顯著差異 Fluvoxamine Phenytoin case  reports phenytoin血中濃度增加3倍(原因可能來自於fluvoxamine對CYP2C9 和CYP2C19的抑制)   Sertraline  200  mg/day(CYP2D6抑制劑) Carbamazepine  (400  mg/day) 14人/32天 無顯著差異 Sertraline  200  mg/day Phenytoin  (300  mg/day) 24人,30天 無顯著差異 Sertraline  (100  mg/day) Valproic  acid 單一個案 Valproic  acid血中濃度增加3倍 Sertraline(25  mg/day) Lamotrigine 2人 Lamotrigine血中濃度增加2倍，導致疲勞、鎮靜、混亂、認知降低等副作用（Sertraline抑制Lamotrigine的葡萄醣醛酸反應glucuronidation） Sertraline Lamotrigine 51人 Lamotrigine濃度些微上升(18%),但不顯著 Citalopram(40  mg/day,14天) Carbamazepine,   400  mg/day,35天 12人 無顯著差異 註1:Fluoxetine和Carbamazepine的研究發現Fluoxetine僅在高劑量或長時間使用時才對CYP3A4有較明顯的抑制效果，其原因可能來自於其代謝物Norfluoxetine有較長的半衰期的關係。 註2:Citalopram和Escitalopram對CYP的抑制效果很弱,所以較不容易與AEDs產生交互作用   SNRIs（血清素正腎上腺素再吸收抑制劑）：Venlafaxine、Desvenlafaxine、 Milnacipran、Levomilnacipran對CYP的影響微不足道；而Duloxetine 為中等程度的CYP抑制劑，不過至今仍未有影響抗癲癇藥物的案例報告。 其他 抗憂鬱藥物 抗癲癇藥物 人數/時間 併用時對抗癲癇藥物的影響 Mirtazapine(30  mg/day) Carbamazepine、Phenytoin   無顯著差異 Trazodone Carbamazepine Carbamazepine血中濃度↑，停藥後改善（原因來自於競爭性抑制CYP3A4） Bupropion,  150  mg  twice/day 100  mg  Lamotrigine 12人 無顯著差異  其他如Agomelatine、Vortioxetine、Vilazodone對CYP影響不大，在一般治療濃度下，不至於影響抗癲癇藥物的濃度。以上提到對AED無顯著差異的憂鬱症藥物: paroxetine,citalopram,mirtazapine. ＜藥物交互作用：抗癲癇藥物Ｘ精神調節藥物＞ 　　抗癲癇藥物和精神調節藥物是兩種常見的併用藥物，其原因有：(1)精神疾病患者經常合併癲癇的問題(2)抗癲癇藥物（如Carbamazepine、  Valproic  acid和Lamotrigine）經常被作為情緒穩定劑來使用(3)自閉症與癲癇的發生率有關，而部分患者可使用第二代精神調節藥物來治療(4)抗癲癇藥物被用來治療精神調節藥物（如Clozapine）引起的副作用(5)抗癲癇藥物被用於精神疾病患者的其他非癲癇的情況如神經痛、偏頭痛等。 抗癲癇藥物對精神調節藥物的影響 Carbamazepine：Carbamazepine是多種代謝酵素的強效誘導劑，研究指出會影響多種第二代精神調節藥物的代謝（濃度↓） 抗癲癇藥物 精神調節藥物 人數/時間 併用時對精神調節藥物的影響 Carbamazepine Clozapine C/D ratio↓50% Carbamazepine/或Oxcarbazepine   Clozapine 12人 Carbamazepine和Clozapine併用時,Clozapine的血中濃度↓47% Carbamazepine作用於CYP1A2和 CYP3A4影響Clozapine的代謝(↑) Carbamazepine 400mg/day Olanzapine 10mg 11人,18天 Olanzapine廓清率↑46%,AUC↓34% Carbamazepine藉由誘導CYP1A2和UGT增加olanzapine的代謝 Carbamazepine 600mg/day Quetiapine 18人 Quetiapine  Cmax↓80%,AUC↓87%,廓清率↑7.5倍 Carbamazepine Quetiapine 併用39人 單用1123人 Quetiapine C/D ratio↓86% carbamazepine  400–800  mg/day Quetiapine 3人 即便Quetiapine劑量高至700mg/day,併用後仍監測不到血中濃度 Carbamazepine為CYP3A4強效誘導劑,併用時需適時調整Quetiapine的劑量 Carbamazepine Risperidone 併用11人, 單用23人 Risperidone和其活性代謝物的濃度↓1.4倍 Carbamazepine Risperidone 併用5人 單用5人 Risperidone和其活性代謝物的濃度↓1.5倍 Carbamazepine Risperidone 11人 Risperidone和其活性代謝物的濃度↓1.8倍 Carbamazepine藉由誘導CYP3A4應影響Risperidone的代謝(↑) Carbamazepine 600  mg/day Paliperidone 6–12  mg/d 6人,2-4週 Paliperidone血中濃度↓66% Carbamazepine,400  mg/day Paliperidone 3週 Paliperidone的Cmax,AUC↓37%,廓清率↑35% Carbamazepine誘導肝臟CYP3A或腎臟P-glycoprotein影響Paliperidone的濃度(↓) Carbamazepine 400mg/day Ziprasidone 40mg/day 19人 Ziprasidone的Cmax↓27%,AUC↓36% Carbamazepine誘導CYP3A影響Ziprasidone的代謝(↑) carbamazepine Aripiprazole 30  mg/day 9人,4-6週 Aripiprazole血中濃度 ↓ 71% Dehydroaripiprazole血中濃度 ↓ 69% Carbamazepine 400  mg/day Aripiprazole  (12  或24 mg/day) 18人,1週 Aripiprazole血中濃度 ↓ 64% Dehydroaripiprazole血中濃度 ↓68% Carbamazepine Aripiprazole X Aripiprazole血中濃度 ↓ 88% Carbamazepine與其他精神調節藥物：Carbamazepine理論上會藉由誘導CYP3A4影響Lurasidone、Cariprazine、Iloperidone、Brexpiprazole；亦會誘導CYP1A2、UGT1A4影響Asenapine，不過至今仍未有針對這部份的研究 。 Phenobarbital/Phenytoin：Phenobarbital和Phenytoin是CYP（CYP1A2、  CYP2C、和CYP3A4）和UGT的強效誘導劑。合併使用時會降低Clozapine的血中濃度 抗癲癇藥物 精神調節藥物 人數/時間 併用時對精神調節藥物的影響 Phenytoin Clozapine Clozapine ↓65-85% Phenobarbital Clozapine 併用7人 單用15人 Clozapine濃度(併用：單用=232±104  ng/ml：356±13  ng/ml) Phenytoin Quetiapine 750  mg/day 10人 Quetiapine血中濃度↓80% Valproic Acid: 對Risperidone, Asenapine沒有顯著影響，Risperidone + valproic acid 也是在急性病房中很常見到的組合。 抗癲癇藥物 精神調節藥物 人數/時間 併用時對精神調節藥物的影響 Valproic  acid Clozapine 4 studies Clozapine血中濃度些微增加(Valproic  acid藉由CYP1A2  or  CYP3A4抑制Clozapine的代謝) Valproic  acid Clozapine Clozapine血中濃度↓41% 此差異可能來自於Valproic  acid在吸菸者誘導酵素代謝clozapine,非吸菸者則抑制酵素代謝clozapine,以致實驗結果的不同 (好特別!!) Valproic  acid 1000–2700  mg/day Olanzapine 4人 其中3人Olanzapine血中濃度↓50% Valproic  acid 600–2000  mg/day Olanzapine 18人,4週 Olanzapine血中濃度↓18%,但 Valproic  acid Olanzapine 併用92人 單用205人 Olanzapine血中濃度↓32% Valproic  acid 會誘導CYPs或UGTs的代謝影響Olanzapine的濃度(↓)，不過值得注意的是：Valproic  acid在吸菸者和非吸菸者對代謝酵素也會有不同的反應。有研究指出當Valproic  acid和Olanzapine 10  mg/day併用4週，吸菸者：Valproic  acid濃度<13μg/mL時為抑制劑≧13μg/mL為誘導劑；非吸菸者：Valproic  acid濃度<42  g/mL 時為抑制劑。 Valproic  acid Quetiapine Quetiapine C/D ratio↑77% Valproic  acid抑制CYP3A4的代謝影響Quetiapine的濃度(↑)，不過亦有其他研究發現併用和單用並無顯著差異 Valproic  acid(1000  mg/day)   Risperidone 併用10人 單用23人 無顯著差異 Valproic  acid  (1000  mg/day) Risperidone(~4  mg/day) 22人 無顯著差異 Risperidone的代謝不受CYP2D6  or  CYP3A4所影響 Valproic  acid   Aripiprazole 10人 Aripiprazole Cmax↓26%,AUC↓24% Valproic  acid Aripiprazole 併用7人 單用23人 Aripiprazole  C/D ratio↓24% Valproic  acid誘導CYP3A4或P-gp影響Aripiprazole的代謝(↑) Valproic  acid1000  mg/day Asenapine5  mg 24人,9天 N-glucuronide的AUC↓7.4倍 N-desmethyl-asenapine  AUC↓30% Asenapine  AUC不受影響 低劑量Valproic  acid雖然可以抑制Asenapine的葡萄醣醛酸化反應,不過對Asenapine本身並無影響 Lamotrigine：Lamotrigine是弱的UGT誘導劑，對CYP則無影響，併用對於Aripiprazole 沒有顯著差異，看起來比較可以安心搭配。 抗癲癇藥物 精神調節藥物 人數/時間 併用時對精神調節藥物的影響 Lamotrigine Clozapine Clozapine血中濃度↑3倍 Lamotrigine Clozapine 34人 即便Lamotrigine劑量高至200  mg/day，Clozapine血中濃度無顯著改變 Lamotrigine Clozapine 11人 Lamotrigine 50、200  mg/day Olanzapine 2 studies   無顯著差異 Lamotrigine Olanzapine  (10–20  mg/day)   14人 Lamotrigine 100mg/day時無顯著差異,200mg/day時Olanzapine血中濃度↑16% Lamotrigine Olanzapine 吸菸者(Lamotrigine為酵素抑制劑):Olanzapine C/D ratio↑35% 非吸菸者(Lamotrigine為酵素誘導劑)::Olanzapine C/D ratio輕微下降(但影響並不顯著) Lamotrigine Olanzapine 併用:110 單用:205 無顯著差異 Lamotrigine Quetiapine 併用:147 單用:1123 Quetiapine C/D ratio輕微↓17% Lamotrigine Quetiapine 併用:22 單用:22 Quetiapine C/D ratio↓57% Lamotrigine經由UGT1A4  glucuronidation增加Quetiapine的代謝 Lamotrigine Risperidone case report Risperidone副作用增加5-6倍 Lamotrigine200  mg/day Risperidone3–6  mg/day 10人,8週↑ 無顯著差異 Lamotrigine Aripiprazole dehydroaripiprazole  和Aripiprazole血中濃度無顯著差異 Oxcarbazepine:Oxcarbazepine是弱效的CYP3A4和glucuronidation誘導劑  :對於Risperidone、Olanzapine影響不大。 抗癲癇藥物 精神調節藥物 人數/時間 併用時對精神調節藥物的影響 Oxcarbazepine 900–1200  mg/day Risperidone  (2–6  mg/day;n=12)或olanzapine(5–20  mg/day;n=13)   無顯著差異 Oxcarbazepine  (900  mg/day Quetiapine 單一個案 (8歲) Quetiapine C/D ratio↓70% Topiramate:弱效CYP2C19抑制劑和 弱效CYP3A4誘導劑 ，對於Clozapine 、Olanzapine、Risperidone、Quetiapine 無顯著影響。 抗癲癇藥物 精神調節藥物 人數/時間 併用時對精神調節藥物的影響 Topiramate  (100  mg  twice  daily) Risperidone  (2  mg)   12人 Risperidone廓清率↑51%,AUC↓23% 9-hydroxyrisperidone AUC↓8% Topiramate(up  to  200  mg/day) Clozapine 10人 8週 無顯著差異 Olanzapine 12人 Risperidone 9人 Quetiapine 7人 其他：至今仍未有其他第二代精神調節藥物和新一代抗癲癇藥物的顯著交互作用發生 精神調節藥物對抗癲癇藥物的影響 精神調節藥物 抗癲癇藥物 人數/時間 併用時對抗癲癇藥物的影響 Risperidone  (1  mg/day)   Carbamazepine   8人 Carbamazepine 濃度↑19% Quetiapine Carbamazepine 2人 Quetiapine競爭性抑制CYP3A4而使Carbamazepine副作用↑ Aripiprazole 30  mg/day Valproic  acid  500  mg  Q12H 28人 無顯著差異 Clozapine,  Risperidone  Olanzapine Lamotrigine   無顯著差異 Aripiprazole  (30  mg/day Lamotrigine  PKs  (100–400  mg/day 18人 無顯著差異 除了asenapine是CYP2D6的弱效抑制劑外,新一代的精神調節藥物對抗癲癇藥物的影響不大 ＜結論＞        雖然研究結果在藥物動力學上的改變受個案影響顯著，不過常見會影響抗憂鬱藥物和精神調節藥物的的酵素誘導劑有Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital和Primidone。Valproic  acid則是代謝酵素的抑制劑，影響某些新型抗憂鬱藥物的代謝。臨床使用上應多加注意合併使用酵素誘導劑衍伸出藥效降低；或酵素抑制劑造成藥物不良反應增加的情形。 蔡蔡藥師在整理這篇文章花了不少時間，李醫師在看的時候，感覺回到以前在念共筆的感覺，大家同心協力把知識整理成比較容易記憶、查找的資訊來快速吸收。如果有什麼更新的資料，也歡迎大家分享給我，我再把它加入更新。 參考資料:Clinically significant pharmacokinetic drug interactions of antiepileptic drugs with new antidepressants and new antipsychotics 診所活動: 二月:「我孩子沒問題!為什麼學校要我孩子看醫生?」講座 三月:呼吸。放鬆。增能