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避孕藥與身心精神科藥物的交互作用 李政洋身心診所 婦女, 婦女藥物資訊, 蔡蔡藥師, 藥, 藥物資訊 蔡蔡藥師 希望透過這篇回顧性論文，讓一些同時有服用避孕藥物的婦女同胞，可以知道與精神科藥物同時使用時的可能交互作用。 ＜研究目的＞　　在美國，估計有8-16%的孕齡婦女有憂鬱症的問題，其中又有40-50%的女性接受藥物治療。而這些女性合併使用避孕藥物時，在藥物交互作用的影響下，可能會出現意外懷孕、流產、或其他產科問題，亦有可能會影響到身心科藥物的效果，這篇文章主要是從臨床效果和藥物動力學的表現探討： 避孕藥＋精神科藥物併用後：精神科藥物的藥效和副作用是否改變？ 避孕藥＋精神科藥物併用後：避孕藥的療效和副作用是否改變？  ＜名詞解釋＞ AUC：藥物血漿中水平與時間所構成的面積，代表活性藥物達到全身循環的總藥量。AUC越高，表示進入人體的藥量越多，且人體對於藥物的清除率較低。 Cmax：為最高血中藥物濃度。 Cmax越高，則表示藥物吸收速率越快。 Vd：藥物在體內之分佈體積，用來推測藥物在人體組織內的藥量。 T1/2：藥物半衰期 Clearance ：廓清率，為人體將藥品排出的能力。CI高，表示藥物容易排出。 HC（hormonal contraceptive）：避孕藥 COCs（combined oral contraceptives）：複方口服避孕藥 OC：口服避孕藥 EE（ethinyl estradiol）：雌激素、動情素，避孕藥成份  ＜結果＞ SSRI（選擇性血清素再回收抑制劑） 藥物 實驗組/控制組 結果 Fluoxetine(5-80mg) (1) OC+Fluoxetine(n=232) 療效反應（HSRD）：             (1)、(3)無差異 意外懷孕比率：(1)、(2)無差異 急性不良反應：(1)、(3)無差異 頭痛比率：(1)>(2)（些微）；             (3)、(4)無差異 (2) OC+安慰劑(n=121) (3) non-OC+Fluoxetine(n=913) (4) non-OC+安慰劑(n=432) Citalopram (1) Citalopram+HC(n=226)x12-14週 療效和副作用無顯著差異註：授試者為重度憂鬱症患者(HRSD17 ≥14)，       緩解定義：HRSD17 ≤7 (2) Citalopram+non-HC(n=670)x12-14週 Citalopram (1) Citalopram (10-60 mg)+COCs(n=10) non-COC(2)組的Citalopram和Demethylcitalopram(DCIT，Citalopram代謝物)濃度和劑量呈顯著相關，COC(1)組則否，但機轉不明。 (2) Citalopram (10-60 mg)(n=6) Escitalopram(S-CIT) (1) Escitalopram(5-40 gm)+HC(n=11) HC(1)組的S-DCIT/S-CIT比例明顯低於非HC(2)組，但機轉不明 (2) Escitalopram(5-40 gm)(n=42) Vortioxetine (1) COC(ethinyl estradiol [EE]/LNG 30/150 µg)+Vortioxetine 10mg,21天 第(1)組中，避孕藥的Cmax-EE↓6.1%，Cmax-LNG↑7.1%，但藥物間並無顯著的交互作用；此外，AUC-EE和AUC-LNG在兩組間並無顯著差異 (2) COC(ethinyl estradiol [EE]/LNG 30/150 µg)+安慰劑(n=28),21天   TCA（三環抗憂鬱藥）   Clomipramine-1(n=114) (1) Clomipramine+OCs 副作用導致的中途退出率無顯著差異。此外，利用重疊病例對照研究法(nested case-control analysis)比較其中分別18位孕齡女子使用(1)clomipramine+OCs和(2)clomipramine，藥物和副作用反應無顯著差異。 (2) Clomipramine Clomipramine-2(n=46) (1) Clomipramine+COC 憂鬱症評估量表分數均顯著下降 Clomipramine+COC組在試前有較明顯的睡眠障礙和性慾減低等問題，但試後並無副作用上的差異。 Clomipramine平均血中濃度在兩組間無顯著差異 兩組的憂鬱症評估量表分數和Clomipramine平均血中濃度均無顯著關聯 (2) Clomipramine Imipramine (1) Imipramine 50mg+COC(n=6) AUC-Imipramine：(1)Imipramine 50mg+COC>(2)Imipramine 50mg T1/2-Imipramine：無顯著差異 (2) Imipramine 50mg(n=5) Amitriptyline (1) Amitriptyline 25mg+OC(n=5),6週 Amitriptyline平均血中濃度：(1)Amtriptyline+OC>(2)Amtriptyline Amitriptyline代謝物 (Z-10-OH-NT)平均血中濃度：(1)Amtriptyline+OC>(2)Amtriptyline (2) Amitriptyline 25mg+OC(n=13),6週 NDRI（去甲基腎上腺素及多巴胺回收抑制劑） Bupropion(n=12) (1) Bupropion 150mg AUC-Bupropion：(2) AUC-hyfroxybuproprion            (活性代謝物)：(2) Cmax：(2) AUC-hydroxybuproprion：AUC-bupropion的比值在兩組間差異不大 (2) COC(30µg EE+150µg desogestrel)x10天+Bupropion 150mg X 10天 Atypical Antipsychotics（典型精神調節藥物） Ziprasidone(n=19) (1) COC(30µg EE+ 150µg LNG)x21天+第8-15天給予Ziprasidone 40 mg/day 避孕藥的AUC、Cmax無顯著差異 (2) COC(30µg EE+ 150µg LNG)x21天+第8-15天給予安慰劑 Olanzapine (1) estrogen(雌激素)+Olanzapine(n=10) (1)的活性代謝物N-desmethyl olanzapine比(3)低了33% (2) progestin(黃體素)+Olanzapine(n=10) (3) Olanzapine(n=129) Lurasidone (1) COC(35µg EE+180-250µg norgestimate)x28天+第12-21天給予lurasidone 40mg 避孕藥的AUC和Cmax在兩組無顯著差異 藥物間並無顯著的交互作用 (2) COC(35µg EE+180-250µg norgestimate)x28天+第12-21天給予安慰劑 BZD（鎮靜安眠藥） Oxazepam-1 (1) COCs+Oxazepam 30mg(n=17) Vd、排除半衰期、廓清率無顯著差異 (2) Oxazepam 30mg(n=14) Oxazepam-2 (1) Oxazepam 45mg + 50 µgEE COC X6個月(n=5) Vd、排除半衰期無顯著差異 廓清率：1>2(157%↑) (2) Oxazepam 45mg(n=6) Temazepam、Triazolam、Alprazolam、Lorazepam (1) COCs(35 µg EE或以下)+temazepam(30mg)/triazolam(0.5mg) Alprazolam、Lorazepam、Triazolam+COC相較於控制組，在臨床反應的表現較差，但和藥物動力學數值無顯著關係 在鎮靜和記憶力方面的表現，四種藥物和有無COCs均無顯著差異 Triazolam在藥物動力學的表現在(1)、(3)組無差異 AUC-Alpraazolam：(1)>(3)、(2)>(4) 排除半衰期-Lorazepam：(1)>(3)、(2)>(4) AUC-Lorazepam：(1) (2) COCs(35 µg EE或以下)+Alprazolam(1mg)/Lorazepam(2mg) (3) Temazepam(30mg)/Triazolam(0.5mg) (4) Alprazolam(1mg)+Lorazepam(2mg)  ＜討論＞        藥物的交互作用可能是來自於身心科的藥物和避孕藥競爭或抑制彼此的代謝酵素，進而影響到臨床反應或藥物動力學的部分，詳細的影響可以參考上表。不過由於實驗的設計受到諸多限制（如收案量少、缺乏完整評估等），且文獻的證據等級多半落在低-普通，有待更進一步的研究和評估。最後，回到一開始提出的問題： Q：避孕藥＋精神科藥物併用後：精神科藥物的藥效和副作用是否改變？A：大部分的抗憂鬱藥物與避孕藥病無顯著的交互作用，且在美國廣泛的被使用。而部分TCA類藥物（Imipramine、Amitriptyline）受避孕藥的影響，會明顯增加AUC或血中濃度，需要留意藥物安全性的問題。 Q：避孕藥＋精神科藥物併用後：避孕藥的療效和副作用是否改變？A：由於避孕藥和身心科藥物的交互作用非常複雜且缺乏相關數據，所以有避孕打算的婦女需特別注意合併使用時可能出現非預期性懷孕的問題。不過以目前參考資料中的研究，在非預期懷孕的比率上，有沒有合併使用精神科藥物沒有顯著的差別。 另外也注意在這篇文章裡面，沒有收錄SNRI、mirtazapine、trazodone、buspirone 這些常用的身心精神科藥物。 李醫師做筆記-- 醫療人員可能會想知道的部分 Q:避孕藥會影響哪些肝臟的酵素呢?A:複方口服避孕藥通常對於CYP1A2 會有中等程度的抑制作用。與1A2有關的精神科藥物: (duloxetine, mirtazapine, olanzapine, clozapine, ziprasidone,imipramine,amitriptyline) Q:代謝避孕藥要經過哪些肝臟酵素?A:雌激素主要經由3A4來代謝 ，2C9也有作用；黃體素主要經由3A4來代謝。 Q:上述哪些BZDs藥物不經過肝臟酵素代謝?A:lorazepam 以及 oxazepam ＜參考資料＞Drug Interactions between Hormonal Contraceptives and Psychotropic Drugs: A SystematicReview,Contraception(2016)李政洋身心診所:台北市松山區三民路84號 (02)27620086醫師簡介 | 門診時間表|臨床心理師 | 諮商心理師團隊診所近期活動:你是擺渡人or落水人？ (心情大掃除)【最美的安排／小藝術。大當下】講座&藝術療育工作坊呼吸。放鬆。增能