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研發管線是全球各大葯企巨頭們維持其地位的核心元素。未來全球醫藥格局如何？從各家研發投入、研發管線上或能略窺一二。2016年10大製藥巨頭研發動態：羅氏砸錢最多，阿斯利康研發占收入比最高羅氏研發投入方面，羅氏位列各大葯企前排，去年其研發上花費了115.32億美元，比2015年增長20.4%，研發占收入比為22.8%。高投入下，羅氏2016年收穫頗豐。2016年FDA批准了羅氏的腫瘤免疫療法藥物Tecentriq(atezolizumab)用於治療膀胱癌，Tecentriq成為全球第三個被批准的PD-L1/PD-1藥物，也是首個PD-L1節點抑製劑，此葯2017年第一季度銷售額高達1.13億美元。此葯適應症範圍未來還將有較大擴展，如肺癌領域；同時，羅氏方面也在積極進行試驗，觀察此葯與其他新葯聯合使用是否會更好地激活針對癌細胞的免疫反應。不過羅氏在研發阿瓦斯汀的替代品vanucizumab時，一項II期臨床研究沒有達到預期終點，使其不得不放棄此藥單藥用葯的開發，但另外幾個聯合用藥的試驗還在繼續中。強生與其他製藥巨頭相比，強生體系更為龐大，其產品包括處方葯、醫療器械以及健康護理產品等。強生研發投入總數很大，但由於預算基數很大，因此所佔比例相對較低。2016年強生研發投入90.95億美元，其中70億美元用於藥物研發，研發占收入比為12.7%。最近幾年，強生由於其JLABS項目在生物製藥領域有著極為亮眼的表現，此項目為投資界所看好，所以給早期生物製藥公司提供了資金上的幫助，並且目前已經不局限於美國本土。2017年強生更是將其觸角深入到更多領域：包括與GSK合作疫苗的開發，與SyntheticGenomics合作進行RNA治療的開發。去年10月，強生透露公司有15個腫瘤免疫治療的開發項目正在進行中，其中8個已進入臨床研究階段，另外強生將在疫苗、T細胞節點抑製劑、T細胞重新定位及骨髓瘤等四方面進行重金投入。諾華諾華最近幾年在研發方面投入不小，但增長速度較緩慢，2016年研發投入為90.39億美元，同比增長0.7%，研發占收入比為18.5%。去年諾華收購所帶來的新葯收穫不錯：公司以6.65億美元收購血液和炎症性疾病療法研發商Selexys，還收購了英國生物製藥公司Ziarco以及其潛在治療濕疹的重磅藥物ZPL-389，這些藥物大大擴充了諾華的管線儲備。輝瑞去年輝瑞在醫藥研發支出方面，依然是最大的「玩家」之一。2016年輝瑞研發為78.72億美元，與2015年相比的變化上漲3%，研發占收入比14.9%。輝瑞在購買其他公司的管線藥物方面也收穫頗豐，去年它花費了140億美元購買生物製藥公司Medivation以及它的重磅前列腺癌藥物Xtandi，此外，輝瑞還花費了約6億美元購買了基因治療公司Bamboom；在此基礎上輝瑞還靠收購擴充了PRRP抑製劑talazoparib、抗血癌藥物pidilizumab等管線儲備。2016年輝瑞在PD-L1抗體avelumab（Bavencio）上傾注了很多的心血，此葯2017年3月被FDA批准用於治療默克細胞癌，另外此葯潛在適應症還包括肺癌、腎癌、卵巢癌等，未來年銷售額可望達到10億美元。默沙東2016年默沙東研發投入為71.94億美元，與2015年相比的變化上漲7.3%，研發占收入比為18.1%。默沙東去年秋天在PD1/PDL1藥物方面打了場漂亮的勝仗，其Keytruda獲得FDA用於治療一線肺癌病人的批准，與此同時，其主要競爭對手BMS的Opdivo卻在此適應症方面遭遇失敗。而2017年一開始FDA就又批准了Keytruda聯合化療藥物一線治療肺癌的申請，這無疑將又會大大擴展其銷售市場。默沙東在開發Keytruda上花費的數十億美元終於將獲得回報。默沙東去年把Keytruda聯合化療藥物進行了幾乎所有類型的癌症用藥試驗，可謂是將Keytruda的潛力挖到了極致，可以想象未來幾年Keytruda將會有更多的適應症並批准。另外，默沙東的FDA快速通道抗病毒藥物letermovir在一項臨床III期研究中達到了初級主要終點，估計此葯離上市也不遠了。阿斯利康2016年，阿斯利康研發投入為58.90億美元，佔據了年度經費的25.6%，與2015年相比下降了1.7%，研發占收入比25.6%。去年阿斯利康在新藥方面收穫不太多，最近新收購了一個「可能會改變阿爾茨海默病治療面貌」的新葯MEDI1814，目前該葯正處於I期臨床研究階段。此外，阿斯利康的Durvalumab作為第五個PD-1/PD-L1抗體獲得了FDA的批准。賽諾菲賽諾菲2016年研發投入為51.72億美元，與2015年相比上漲1.8%，研發占收入比15.3%。去年，賽諾菲試圖殺回抗腫瘤藥物市場，2016年1月它與法國InnatePharma簽署了合作協議，開始涉足免疫腫瘤治療領域。除此之外，還引入了曾在阿斯利康任職的免疫學專家劉勇軍（Yong-JunLiu）博士，希望進一步加強在早期研發線中的創新能力。禮來禮來2016年研發投入為52.44億美元，與2015年相比上漲9.0%，研發占收入比24.7%。去年3月份FDA批准了它的銀屑病重磅藥物Taltz(通用名ixekizumab)，此葯是一種抗IL-17A單克隆抗體，也是繼諾華的secukinumab之後第二個上市的IL-17A藥物，通過統計藥物銷售的歷史數據可發現，在一類新葯中，往往銷售最好的不是第一個上市的藥物，而是第二個或者第三個，這其中的原因是多方面的，第一個新葯似乎起到了試水者、鋪路工的角色。以此規律來看，Taltz應該有不錯的銷售前景。另外去年10月，禮來治療軟組織肉瘤的藥物Lartuvo也獲得了FDA的批准。不過，去年禮來研發部門的高層有較大變動，這勢必會對公司以後的研發戰略產生不小影響。禮來近來在抗腫瘤藥物方面的研發力度有所加大，在PD1/PDL1抑製劑、激酶抑製劑、T細胞免疫治療藥物方面都有大動作，不過在這些領域已有Opdivo、Ibrance等超級重磅藥物存在，禮來想要有所突破難度較大。BMS在Bigpharma中BMS一直以來都被認為更像一家生物製藥公司，因為它在研發方面的投入非常高，2015年BMS研發投入高達59億美元，占其支出預算的42%。但從2016年開始其研發投入開始收縮，2016年「僅」為49.4億美元，所佔支出比例也降低到25.4%。2016年BMS的重磅藥物Opdivo雖然在PD1/PDL1領域依然佔據領先地位，但峰值銷售額並未達到預期的150億美元。不過，2017年其努力開始初現回報，5月BMS宣布，美國FDA接受了nivolumab用於既往索拉非尼治療后的肝細胞癌（HCC）患者的補充生物製品許可申請（sBLA），在肝癌治療中擴大nivolumab的應用。FDA授予該申請優先審批資格，在此之前，nivolumab在肝細胞癌的治療上已獲FDA授予的孤兒葯認定。GSKGSK最近兩年在研發方面的投入不太給力，逐漸被其他製藥巨頭甩在身後，2016年研發投入為44.9億美元，研發占收入比為13.0%。現在的GSK專註於疫苗和呼吸疾病治療藥物開發。抗腫瘤藥物方面，幾年前的管線藥物全部拿去和諾華做了交換，現在只有一些臨床I期的藥物。GSK近年來也開始向罕見病方面有較大投入，現在已經有數個處於臨床研究後期的藥物，去年其「bubbleboysyndrome」（全球僅350人患這種疾病）基因治療藥物Strimvelis被歐盟批准，此葯是一種體外基因治療方法。在呼吸疾病藥物方面也有一些好消息，FDA已經拒絕批准了幾種Advair的仿製藥物。