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導讀 癌細胞如何應對缺氧環境？如何產生腫瘤異質性？最新一篇發表在《Science Signaling》期刊的文章揭示了其中的一種機制。科學家們發現，腫瘤細胞會通過一種內質網應激機制與相鄰癌細胞交流，從而提升它們的生存能力，對抗缺氧、缺營養環境以及化療藥物。6月6日，《Science Signaling》期刊發表一篇題為「Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells」的文章，揭示了一種腫瘤細胞之間交流的內部機制。科學家們證實，這一機制會增強癌細胞的生存能力，從而提高它們對化療藥物的耐受性。這一最新成果由加州大學聖地亞哥醫學院教授、Moores癌症中心腫瘤免疫學家Maurizio Zanetti帶領團隊完成。他們發現，這一內部交流機制是導致腫瘤異質性的原因之一。6年前，Maurizio Zanetti教授團隊曾在《PNAS》期刊發表一篇文章表明，癌細胞利用一個內在機制——未摺疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）與免疫細胞交流，特別是來源於骨髓的免疫細胞，向它們傳遞致瘤信息。未摺疊蛋白反應源於未摺疊或者摺疊錯誤的蛋白在內質網的累積，它會傳遞應激信號給細胞，引發一定的基因調控反應，以維持細胞的正常功能。但是一旦這類蛋白累積過多，內質網的功能會紊亂，這種應激反應會啟動細胞凋亡程序。UPR往往可以決定細胞的生存或死亡。6年後，在他們的新論文中，Zanetti和團隊發現，癌細胞的這種交流機制似乎並不局限於骨髓細胞，癌細胞還會通過這一機制與同類細胞交流。它們利用可傳遞的內質網應激反應（TERS）激活相鄰癌細胞的Wnt信號。Wnt信號通路與多種癌症發生有關。文章一作、Zanetti實驗室成員Jeffrey J. Rodvold表示：「當面臨營養缺乏或者紫杉醇、硼替佐米等化療藥物處理時，有過TERS經歷的細胞會比其他細胞存活地更好。」當將經歷過內質網應激反應的癌細胞植入小鼠體內后，研究人員發現，小鼠體內的腫瘤生長迅速。這意味著，接受應激信號會增強癌細胞的生存能力。這種癌細胞之間的交流機制是它們對抗不利環境和藥物治療的重要方式。我們的數據表明，傳遞性內質網應激是細胞內部交流的一種機制。我們知道，腫瘤細胞生存的環境較為貧瘠，缺乏營養和氧氣。這種環境原則上應該限制腫瘤生長。但是，藉助於應激反應的傳播，腫瘤細胞會幫助臨近細胞，應對不利環境，確保腫瘤得以發展和擴散。」 Zanetti解釋道。更重要的是，這一最新研究可以解釋其他科學團隊先前的發現，即在一個遺傳譜系中的單個腫瘤細胞卻表現出不同的行為。換句話說，一些細胞因為應激反應獲得更大的適應能力和生存能力，這是腫瘤異質性發生的一種方式，也是目前癌症治療的主要障礙之一。這意味著，癌症基因組中的突變並不是腫瘤異質性的唯一來源。Zanetti認為，科學家和醫生需要考慮這些腫瘤細胞動力學變化，從而更好地了解腫瘤並找到有效的治療方法。