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隨著醫學檢驗技術的發展，BNP與NT-proBNP的提出，在心衰的診斷、鑒別診斷以及治療中發揮了舉足輕重的作用，下面就來談一談BNP與NT-proBNP。我們知道，某些生物學標記物與疾病有著密切的聯繫，比如：前列腺癌與PSA、心肌梗死與肌鈣蛋白。隨著醫學檢驗技術的發展，BNP與NT-proBNP的提出，在心衰的診斷、鑒別診斷以及治療中發揮了舉足輕重的作用，下面就來談一談BNP與NT-proBNP。最早從1956年開始，Henry Baleset就認為心房的擴張可以促進尿鈉排泄，認為其中除了神經因素外，還存在有體液因素參與其中。1981年，Bold提出心臟具有內分泌功能，並在實驗中從心房內提取出一種有利尿和利鈉作用的多肽，遂將其稱為心房利鈉多肽，並由此證實了心房的內分泌功能，這也就是後來的ANP（atrial natriuretic peptide）。到1988年，日本的學者sudoh從豬的大腦中提取出一種類似於ANP的尿鈉肽，將其命名為腦鈉肽（brain natriuretic pepide，BNP）。1995年Hunt報道了NT-proBNP的實驗室測定。2000年11月，BNP率先經過FDA的批准，作為心衰的一項輔助檢查方法。2002年，FDA批准了羅氏公司研究發現的NT-proBNP上市［1］。隨後BNP作為心衰的診斷指標，分別於2005年、2007年寫入ESC/AHA心衰防治指南與心衰診療指南。ANP主要是由心房合成和分泌的一種活性多肽，具有利尿、利鈉、舒張血管、抑制RAAS系統等作用，而BNP主要在心室肌細胞合成與分泌，其生理作用包括舒張血管、利尿、減少水鈉瀦留、抑制RAAS系統等途徑改善心肌細胞的過度舒張。腦鈉肽在心肌細胞中合成是一個複雜的過程。編碼腦鈉肽的基因轉譯后，產生初始的基因產物，也就是前BNP前體（pre-ProBNP），該產物的一個氨基酸信號肽被去除之後，形成了另外一個氨基酸激素原（ProBNP），ProBNP被酶分解為兩部分：一部分為無生物活性的氨基酸氨基末端部分（NT-proBNP）和另一部分有生物活性的氨基酸分子（BNP）。其分泌量的增加取決於心室容積擴張和壓力負荷增加兩方面因素。當心肌細胞受到一定程度的牽拉后，即經歷上述一個物質合成、轉化過程，最終形成代謝產物—NT-proBNP與BNP。BNP與NT-proBNP比較BNPNT-proBNP氨基酸3276分子量3.58.5清除（主要）中性內肽酶腎臟穩定性標本採集后開始講解基本不降解與GFR相關性輕微嚴重生物活性有無半衰期（min）2260-120檢測範圍（pg/ml）0-50000-35000由於NT-proBNP半衰期長，相對更穩定，標本可以存放，既可以中心實驗室檢測，也可以在床旁檢測；而BNP半衰期短，穩定性差，只能床邊即刻檢測。NT-proBNP在血液中清除緩慢，可以累積較高的濃度，因此在一定程度上能更靈敏的反映心臟功能的狀態和變化，尤其是在心衰的早期診斷。另外，NT-proBNP無生理活性，不受重組人腦利鈉肽（如新活素）的影響，應用重組人腦利鈉肽治療的病人，評估心功能變化建議優先選擇NT-proBNP。BNP的清除是通過與BNP清除受體結合、中性內切酶清除，少部分通過腎臟代謝清除，NT-proBNP則主要通過腎臟代謝清除，因此其濃度受腎功能影響較BNP更顯著。經研究發現，心衰患者BNP水平與NYHA分級呈正相關，如下圖。［2］腦鈉肽的檢測對於急性心衰的診斷和鑒別診斷，較慢性心衰價值要更大。目前採用排除性切點和診斷性切點的雙切點診斷方法來診斷和鑒別急性心衰，其排除性切點比診斷性切點要更為可靠。BNP的排除性切點為＜100ng/L、NT-proBNP為＜300ng/L。也就是說，當BNP/NT-proBNP小於其排除性切點時，可以排除急性心衰的可能性。另外，考慮到腦鈉肽受代謝等相關因素的影響，建議測定值應按照年齡、性別和體重等不同的影響因素來適當調整，高齡、女性和腎功能不全患者切點升高，肥胖患者切點適當降低，但是具體上漲和下調的幅度還有待進一步研究。診斷性切點是據NT-proBNP水平劃分，據年齡和腎功能水平進行分層：腦鈉肽評估急性心衰患者嚴重程度和預后，心衰指南推薦NT-proBNP高於5000ng/L，考慮患者存在短期內高死亡風險，若高於1000ng/L則患者存在長期內的高死亡風險。經治療後腦鈉肽降幅超過30%，則考慮可能是一個有效的治療。而對於臨床癥狀已經穩定的病人，腦鈉肽的升高則提示此時應加強對患者的綜合治療，包括擴血管藥物、正性肌力藥物、超濾等，必要時可考慮同步化治療。BNP/NT-proBNP與慢性心衰在早期慢性心衰的檢查中，若BNP＜35ng/L，NT-proBNP＜125ng/L，則排除慢性心衰的診斷，而且可以通過檢測腦鈉肽鑒別因呼吸困難而懷疑是心衰的患者。腦鈉肽對慢性心衰治療的評估，在心衰指南中提出其動態水平監測是否能指導治療，尚無定論，在其他臨床研究中所提示的結果也不一致。綜合患者的癥狀、體征及其他檢測指標的變化來綜合評估患者的治療效果，可能對心衰的治療受益會更大。在一項以BNP來指導治療的實驗性研究中，將BNP目標值設定為＜100pg/ml，發現實驗組（以BNP指導治療）較對照組（以臨床癥狀指導治療）能減少心血管事件發生率及住院率［3］，可能與變化的BNP水平與目標值的比較，決定了臨床醫生是否制定下一步積極或保守的治療有關。腦鈉肽對慢性心衰預后的評估，在心衰指南中建議腦鈉肽降幅未達到30%或不降反升，都提示患者有很高的再住院風險和死亡風險。有研究認為，對於慢性心衰的患者，腦鈉肽未下降者，即使住院期間癥狀已經明顯好轉，該患者仍然存在很高的30天再住院風險和死亡風險［4］BNP/NT-proBNP與肺動脈高壓最早對腦鈉肽的研究主要是與心衰相關，隨著研究的深入，發現腦鈉肽的升高與肺動脈高壓也有一定的相關性。BNP和NT-proBNP目前已成為診斷肺動脈高壓的一項重要指標［5］。而且有研究認為，腦鈉肽的升高程度與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關［6］。其可能的因素考慮是：①隨著肺動脈壓力的升高，使右心室壓力增高，心肌細胞受到一定程度的牽拉，從而分泌腦鈉肽。②與其他導致肺動脈高壓的原發性疾病，如COPD、肺栓塞等造成的低氧、炎症反應有關。在臨床工作中，腦鈉肽升高並不一定意味著心衰，仍需注意肺動脈高壓的鑒別，避免誤診事件的發生。肺動脈高壓時腦鈉肽升高通常在灰區值內（介於心衰診斷性切點和排除性切點之間的腦鈉肽水平），特殊情況下，右室肥厚會使腦鈉肽水平超過灰區，此時則需要結合其他檢查結果綜合考慮。［1］BNP/NT-proBNP與膿毒症、感染在嚴重的膿毒症或者是感染性休克的患者中，腦鈉肽的水平也會升高［1］。當機體受到感染侵襲時，一方面會引起相應的炎性反應，炎性細胞釋放出如TNF-α、IL-1、IL-6等炎症介質，這些炎性介質會刺激心肌產生和分泌腦鈉肽；另一方面，膿毒症的病人存在左、右心室的擴張，相應心室的擴張則使得腦鈉肽的分泌增加。而且，有研究指出，感染程度越重，腦鈉肽水平越高，在臨床中，可以將腦鈉肽作為一項評估膿毒症患者感染程度、心功能不全及死亡率的指標之一［7］重組人腦利鈉肽的應用重組人腦利鈉肽，是應用基因重組技術製成的藥物，相當於腦鈉肽的衍生物，最先是在美國經批准上市，距今已有16年，研發的新活素在2005年也應用於臨床。其藥理作用包括：①擴張全身動靜脈，並選擇性的擴張冠脈和肺血管，降低循環阻力；②利尿與利鈉作用；③抑制RAAS系統；④抑制心肌重構。重組人腦利鈉肽依靠其：增加心臟搏出量同時不增加心肌耗氧量、利鈉利尿不影響鉀離子排泄、抗心肌重構、無致心律失常等副作用，在治療頑固性心衰、急性冠脈綜合征、心胸外科手術等方面發揮了舉足輕重的作用，而且有望應用於肺動脈高壓的治療。綜上所述，腦鈉肽不僅在心衰的診斷、治療以及預后評估中發揮著重要的作用，在肺動脈高壓以及膿毒症等多種疾病中都有很高的價值，隨著研究的深入，相信未來腦鈉肽的應用會有一個更加廣闊的市場。 參考文獻［1］ Alan Maise，Christian Mueller, W Frank Peacock, Gerasimos Filippatos,胡大一，劉梅顏，吳寸草，王博雅，黃睿. 2008中西方BNP專家共識[J].醫藥導刊，2009,11（10）:1628-1637.［2］ Wieczorek SJ，Wu AH，Christenson R，Krishnaswamy P，et al. 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