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▲ 關注「醫學空間」-讓連接有價值導讀本文重點從緊急救援計劃的原則、方案和風險管理等方面進行闡述,分析FMT體系建設的必要性。中華糞菌庫的原則、方案和風險管理2摘要：糞菌移植(FMT)已成為難辨梭菌感染的關鍵治療手段。中華糞菌庫緊急救援計劃是用FMT治療難治性難辨梭菌感染的非營利性中心平台。 本文重點就中華糞菌庫緊急救援計劃的原則、方案和風險管理方面作一概述和分析。關鍵詞：糞菌移植; 難辨梭菌; 糞菌庫; 原則; 方案; 風險管理目前糞菌移植已用於難辨梭菌感染等多種菌群相關性疾病的治療和探索性研究,並被認為是近年重要的醫學進展。CDI患者可能分佈在每一家醫院,然而,每一家醫院都為FMT建設實驗室,這無疑會造成巨大的成本浪費。 因此,建立如同中心血庫的非營利性 FMT救援平台,以滿足廣大醫院的不時之需則非常重要。 中華糞菌庫緊急救援計劃即是基於此背景和目的而建立的,於 2015年開始面向全國提供救治支持。本文重點從緊急救援計劃的原則、方案和風險管理等方面進行闡述,分析FMT體系建設的必要性。一FMT治療感染腹瀉再認識FMT在人類醫學史上至少已有1700年的醫學 記載。2013年,FMT被納入治療複發性CDI的指南,其治療CDI的一次治癒率達81% 。 這種用於治病的糞便來源的物質成分含混不清,但能在美國具有突出的醫學地位,是 FMT在醫學史上的標誌性進步。 不僅如此,足夠的證據顯示,FMT具有突出的成本效益比。 基於 FMT的臨床療效,醫學研究者需要反思現代生命科學某些研究思維存在的局限性,所幸的是,研究者已從重視特定細菌向重視整體菌群轉變,這是微生物與疾病關係研究領域在近二十年中的重要認識和突破。FMT的具體作用機制尚不清楚,主要在於通過重建新的腸道菌群,實現新的菌群宿主相互作用以達到治病的目的。 這可解釋腸道感染得到有效治療的同時,腸外感染,如腹腔、肝膽系統、肺部、皮膚等部位的感染也能一併得到有效治療。 目前腸道菌群與腦、肝臟、腫瘤、代謝、風濕免疫性疾病、 骨 髓、 心血管、 皮膚病等的研 究 進展,預示其在國內外已成為研究熱點。 儘管可用某一種相關分子、細菌預設其中的機制,有利於人類認識整體菌群與整個機體之間的關係,但不可用於替代其複雜機制,更不可能實現用單一菌株或單一信號途徑干預替代其臨床治療價值。二非營利性中心糞菌庫價值由於醫院條件和醫療資源的限制,且凍存糞菌與新鮮糞菌治療CDI這一特定疾病的差異並無統計學意義, 利用中心糞菌庫滿足廣大患者對FMT 治療的需求就成為必然。 自 2012年底世界上首個 非 營 利 性 糞 菌 庫 ( OpenBiome) 在 美 國 建 立后 ,迄今已完成面向北美地區及其鄰近國家約2萬例次的治療。2012年,南京醫科大學第二附屬醫院建立了醫院糞菌庫,最初僅用於院內患者的救治和臨床研究。2015年,南京醫科大學第二附屬醫院消化醫學中心和第四軍醫大學西京消化病醫院聯合發起了「 中華糞菌庫—緊急救援計劃」,中華糞菌庫的英文名稱是 fmtBank,由國家消化系統疾病臨床研究中心 ( 西 京 消 化 病 醫 院 牽 頭) 項 目 等 資 助運行 。三治療難治性腸道感染原則中華糞菌庫緊急救援計劃為非營利性,以規範的FMT體系保障安全、質量控制和療效,該體系的核心內容包括: 糞菌採集、 智能分離純化、 科學存儲、質量控制、信息管理、快捷異地派送、合理移植途徑等 。FMT治療適應證為嚴重腸道感染, 包括 CDI、因檢驗條件限制無法明確病原菌的難治性抗菌藥物相關性腹瀉、偽膜性腸炎、多重耐葯菌感染。 治療對象為全國所有醫院滿足上述適應證的可轉診或不可轉診的住院患者。 由醫院、具備相應醫學專業執業資格的醫師提供治療,並承擔糞菌供給和 FMT治療過程中的相應責任。 同時由倫理學、法律專家提供公益性專業支持。四救治難治性腸道感染方案1.糞便供體的篩選:按照健康供體來源可分為異體和自體兩類。 異體來源是目前的主流,中華糞菌庫的異體來源供體的篩選方法已有多項相關報道 ,主要是在納入標準下使用嚴格的「 排除法」,按照用藥史、病史、感染和常見病原體檢驗指標等進行篩查,排除可能影響腸道菌群的因素, 從而獲得最健康的供體。 雖然菌群分析有利於評估菌群,但篩選最佳糞便供體依靠檢驗、表型和其他因素共同決定,離不開整體思維的考量, 而單一的微生物組學分析尚不足以用來作為篩選依據。 綜合目前文獻對 FMT供體的要求,同時結合本中心的基礎提出供體的「 多維標準」 ,包括年齡、生理、病理、心理、誠信、時間、環境、受者等八個方面,通過一系列表格式問卷和檢驗檢查清單進行逐一篩查。對自體來源的供體的篩選,主要目的是患病前製備並深低溫保存, 以備患病後使用, 這屬於個人專用目的,當自體不使用時, 不適合將自體供體轉為異體供體供他人治療使用。2.糞菌製備程序:目前歐洲、美國、澳大利亞均使用手工「6小時方案」 ,而本中心以及多家其他醫院則採用「clean FMT 方案」。 兩者在方法學上存在不少區別。 Clean FMT 方案即採用微濾加離心富集法,在微濾裝置的基礎上,經多級過濾直至微濾,然後反覆離心洗滌,在1 h 內實現糞菌的富集 和 純 化, 該 方 法 需 應 用 智 能 糞 菌 分 離 系 統(GenFMTer)這一關鍵設備。 在 clean FMT 方案中,通過純化技術應盡量去除下列物質:①食物來源的未消化殘渣;②真菌、病毒和細菌等不屬於同類的微生物;③微生物和宿主在腸道的可溶和不可溶性代謝產物。 雖然這些代謝物質和微生物碎片也有一定的治療價值,但獲取純化的菌群非常重要,有利於降低不良反應, 更是滿足當今美學標準的關鍵。製備過程中縮短糞菌處理時間和暴氧時間對於保存菌群功能非常重要,因為糞便菌群以厭氧菌為主。 有研究結果顯示,單獨培養的普拉梭菌置於暴氧環境中 2 min 即死亡,提示糞便菌群在空氣中的長時間暴露會增加功能菌群的死亡。 因此,在尚未了解菌群離開腸道后的存亡規律前,最應該做的就是將這些菌群儘早送至它們該去的地方,即腸道 。 中華糞菌庫是基於 GenFMTer和相應的實驗室、臨床流程,將糞便從離開人體、實驗室處理過程到輸注至患者體內或製備成凍存糞菌的時間控制在1 h 內, 這與歐美普遍採用的「6小時方案」明顯不同,我們將這種準備方案命名為「1小時方案」。3.樣本的管理、儲存、運輸和使用:中華糞菌庫實驗室的質控包括從捐贈者糞便中分離、純化糞菌到保存、使用和不良事件追蹤等內容。 其中,通過標準的操作流程和專業設備 GenFMTer及其相關實驗流程分離所得到的糞菌終產物中的細菌純度> 99% 。所獲新鮮糞菌可立即用於治療(供實驗室所在醫院及時使用),也可凍存后擇期使用。 製備結束時,同步保存糞菌樣品留供樣品溯源或研究。 中華糞菌庫提供用於治療的成品至少包括捐贈者代號、劑量、製備日期、保質期、保存條件、製備人員、主診醫師等信息。 推薦內鏡醫師採用下列簡易方法評價糞菌質量:①分離所得糞菌重懸液顏色應為乳黃色或淡黃色;②放大內鏡下無可見異色雜質;③放大內鏡下無可見顆粒。當樣本需要遠程運輸時,以乾冰為保溫介質,開箱時確保箱內乾冰還存在。 樣本瓶從實驗室凍存到醫師使用時,必須處於密封狀態,整個過程確保無開封、無異物進入等,這是避免極端生物安全事件的必須條件。醫師或護士在使用凍存樣品時,需要解凍、復溫,具體步驟按照所提供的操作說明書執行即可,一般在45 ～ 60 min 內完成輸注前準備。4.受者準備:樣本在使用前醫師必須明確移植途徑,包括胃鏡下輸注到十二指腸、經鼻空腸管、經空迴腸造瘺管、經結腸鏡下輸注、經內鏡腸道植管以及直乙狀結腸灌腸等途徑。 建立移植途徑前的準備則需要按照相應介入方法的要求進行。無論哪一種移植途徑,應給予充分的移植前準備,如經胃鏡下十二指腸輸注,推薦移植前至少 1 h予質子泵抑製劑以減少胃酸分泌,予促胃動力葯(甲氧氯普胺 10 mg,肌內注射)促進胃蠕動,縮短輸注時間,預防反流和嘔吐等不良事件。 經 TET途徑則需要體位配合。有觀點認為需要在移植前予萬古黴素等口服以「清除」腸道菌群,並予瀉藥清除腸內容物,但這樣的腸道準備方案缺乏療效差異證據,可能根本就不需要,但值得開展對照研究進一步佐證。5. FMT 治療途徑、劑量和頻次:糞菌給入途徑分為上消化道、中消化道和下消化道3種途徑。上消化道途徑主要指口服糞菌膠囊;中消化道途徑包括通過鼻腸管、胃鏡鉗道孔、經皮內鏡胃造瘺空腸管;下消化道途徑包括結腸鏡、灌腸、結腸造瘺口以及TET等。TET作為新的內鏡技術,其保留肛內時間平均12. 4 d,患者滿意度為98. 1% 。 醫師應針對患者的不同情況和各種途徑的特點選擇最合適的輸入途徑。 無論採用哪一種途徑,給入時保護患者心理非常重要。 當然,結腸 TET途徑主要用於超過一次的FMT治療或合併使用全結腸給葯(如美沙拉嗪灌腸液),如預計患者一次治療即可治癒或不需要及時使用新鮮狀態的糞菌,則無需考慮結腸TET。目前對FMT治療需要的糞菌數量尚缺乏統一標準。 有研究建議每次使用 50 ～ 60 g。 一項系統性綜述發現,輸入糞菌體積增加有改善患者預后的趨勢,但該分析忽略了糞菌輸入途徑等多種方法學因素。 實際上,用糞便重量和混懸液體積作為治療劑量是一種誤區,因為糞便重量與其中菌群數量並不成正比,這在不同個體之間更為明顯,無法反映移植過程中糞菌的實際數量,這在沒有實現糞菌的純化與富集前, 或沒有公開此數據前, 討論FMT治療劑量與療效是不夠全面的。 值得提醒的是,這是針對 CDI的治療數據進行分析后的結果,FMT對炎症性腸病(IBD)、便秘等其他疾病的療效結果則差異很大,主要原因是CDI對FMT的治療要求最低。雖然FMT因其治療CDI的療效已列入臨床指南,但年齡超過65歲、病情嚴重或合併嚴重的併發症、接受FMT時的住院狀態以及既往CDI相關的住院次數是單次FMT治療失敗的危險因素。 因此,稍早的 FMT治療時機是獲取更好療效的重要因素,或這些因素是患者需要再次接受FMT治療的重要原因。五中華糞菌庫的風險管理中華糞菌庫風險管理的本質目的在於提高治療的安全性。FMT的不良事件紛繁雜亂。 根據產生原因的不同,FMT的不良事件可分為醫患雙方兩類。從醫方角度考慮,FMT的風險主要是糞便來源不合格(如巨細胞病毒感染、過敏狀態傳播)、操作過程出現交叉污染(如分子生物學實驗室耐葯DNA質粒污染、在動物實驗室完成製備) 以及介入輸注過程中操作不當( 如嘔吐、麻醉下誤吸 ) 等。 實際上,我們深入分析在學術雜誌和學術會議上口頭報道的 FMT不良事件后,發現其發生原因主要為醫方因素所致,尤其是死亡、穿孔嚴重事件的發生,均為介入操作不當所致,對於流程合理、準備充分和經驗豐富的醫師, 則可避免。 迄今, 本中心實施的所有 FMT治療均未出現嘔吐、窒息、感染、死亡等併發症。 因此,操作者應在「 看不見、摸不著、聞不到」的條件下完成操作;供體樣品的製備、保存條件和使用狀態應記錄在案;介入操作流程必須合理、規範、人性化。從患者角度考慮,FMT的風險在於其嚴重低免疫狀態和腸黏膜屏障的破壞程度。 然而,這只是使輕、中等程度不良事件的發生率增加,如術后 6 h 內腹瀉、一過性發熱等,一般無需藥物處理可自行好轉。 如 激 素 依 賴 的 潰 瘍 性 結 腸 炎 患 者 接 受FMT 治療后,未見嚴重不良事件發生。 腸黏膜屏障受損和低免疫狀態患者合併腸道多重細菌耐葯、多器官感染 時,應用FMT治療也未見嚴重不良事件發生。總之,規範、嚴謹、人性化的實驗室流程和臨床方案,是預防FMT治療發生不良事件的關鍵。六FMT面臨的挑戰中華糞菌庫緊急救援計劃啟動一年余,實際獲得異地救治的患者數量不足100例,這遠遠不是整個國家實際需求的數量,關鍵的困難不是FMT的本身價值,而在於很多醫師還不知道、不相信FMT,或不能開展FMT。1. FMT 的生命倫理與法規:FMT必須遵循其倫理學原則。 在,目前還存在一些醫療單位倫理否決的現象,這屬於倫理過度限制, 生命優先的原則並沒有得到體現。 而將 FMT推向高度商業化方向,是倫理過度放鬆。2013年5月,美國將FMT納入研究型新葯管理。 美國已批准收費代碼,部分保險公司已將該項目納入保險範圍。 2016年3月,美國食品與藥品管理局(FDA)發布了FMT治療CDI納入新葯臨床試驗(investigational new drug,IND) 的新規,主要是限制商業化糞菌銀行開展營利性治療服務。 該政策是出於安全因素考慮,避免因商業化而將風險放大,亦當如此。只有將 FMT合理定價收費,納入醫療保險,才能真正發揮FMT的作用,更大範圍降低相關診療經濟負擔。 同樣需要針對 FMT的具體審批和監管措施,包括實驗室條件、 操作規範、 治療適應證等。 2015年,江蘇省率先在全國批准將FMT納入正式收費項目,這對推動FMT的發展至關重要。 美國開展 FMT治療的例數上升非常迅速,從2012年開始到2016年已達約20 000 例。 FMT同期平行進行,但4年間僅開展2 000 例左右,其主要原因在於兩個國家的醫院承擔治療費用的制度不同以及CDI的診療現狀不同,如以往醫院對重複無意義救治所導致的高額醫療費用一般不承擔支付責任,而美國則不然。 目前醫療改革正發生深刻變化,如限制醫院藥物使用比例和費用總額等,這將促使醫師及早作出推薦使用 FMT治療的決策。FMT不僅僅是一項單純的技術,而是一種技術體系。FMT也不應納入微生態製劑討論和管理,而是微生態治療, 因為即使在藥品生產質量管理規範(good manufacture practice,GMP) 體系條件下完成全部實驗過程,也不可能實現藥品化重複生產。 因此,FMT應納入類同輸血治療的管理, 定位屬於醫療技術,並納入特殊類別監管, 設定嚴格的准入和懲處規定。 同時,我們也呼籲設立「 醫學微生態學」或「 臨床微生態學」新學科,將 FMT及其相關診療技術納入其中。研究者和科技企業應具有足夠的社會責任和自律意識,至少在當前法規下應僅允許醫療機構開展非營利性FMT,並從散亂的FMT醫療機構向大型糞菌庫平台轉變,這對保障FMT領域健康、有序發展非常重要。2. FMT 的認識困難:FMT的臨床療效,從根本上啟發研究者從腸道微生態角度尋求多種疾病的診療突破,催生微生物組檢測和分析技術的快速發展,重塑醫學知識結構。 只有完善 FMT體系,從整體上滿足醫學治療所涉及的倫理、生物安全、質控、視覺、嗅覺、 心理、 受者需求等多種條件的治療體系,讓醫師願意開展,患者樂意接受,才能讓更多的患者受益於FMT治療。 提高廣大醫師的認識水平,明確治療適應證,FMT的醫學價值才能得以充分體現。綜上所述,FMT對臨床救治腸道感染具有快速控制病情、減輕疾病痛苦、大幅節省醫療成本和社會負擔的作用。 建議國家管理部門將 FMT納入類同於血庫的特殊治療技術管理,用嚴格的體系建設標準進行監管。 儘管中華糞菌庫採用整個體系來保障治療的安全性、質控和療效,但由於此概念興起時間尚短,廣大醫師的認知程度尚低,還需通過多方面的努力,加強醫學知識結構的重塑,以便惠及更多患者。醫學空間-讓連接有價值四大主版塊：MS.TV，醫學文獻，行業資訊，醫友圈關注·END·