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審校丨南京中醫葯大學附屬醫院結直腸外科 楊柏霖Management of complex perianal Crohn』s diseaseLara Aguilera-Castro, Carlos Ferre-Aracil, Ana Garcia-Garcia-de-Paredes, Enrique Rodriguez-de-Santiago,Antonio Lopez-SanromanAbstract: Patients with Crohn』s disease often develop perianal disease, successfully managed in most cases. However, its most aggressive form, complex perianal disease, is associated with high morbidity and a significant impairment in patients』 quality of life. The aim of this review is to provide an updated approach to this condition, reviewing aspects of its epidemiology, diagnosis and therapeutic alternatives. Emerging treatment options are also discussed. A multidisciplinary assessment of these patients with a coordinated medical and surgical approach is crucial.Keywords Crohn』s disease, perianal disease, perianal fistula, perianal abscess摘要克羅恩病常併發肛周疾病，其多數可以被成功治癒。然而，最具有侵襲性的複雜性肛周克羅恩病併發症發生率高，顯著降低患者生活質量。本綜述通過回顧複雜性肛周克羅恩病的流行病學特徵、診斷和治療方法，更新對該病的認識。文中還討論了一些新興的治療方法。內外科協同進行的多學科聯合評估患者病情是極其重要的。引言克羅恩病（Crohn』s disease, CD）可能是一種由宿主與環境因素相互作用而產生的慢性炎症性疾病。近年來，CD的治療有了顯著的發展，例如生物製劑的問世、免疫抑製劑的合理使用、許多不良事件的有效預防、以及設計出更好的手術方法等等。然而，CD有時仍會給患者和臨床醫生帶來意想不到的問題，嚴重影響個人生活質量。肛周克羅恩病（perianal Crohn』s disease, PCD）是最具代表性的侵襲性病變之一。受影響的患者不僅遭受短期病變的痛苦，其生活質量也會降低；長此以往，社會活動也可能會受到負面影響。本文力圖提供關於複雜性肛周克羅恩病（complex perianal Crohn』s disease, CPCD）現有觀念的概述。肛瘺是CPCD最具特徵性表現，我們予以重點討論以更好地了解這種特殊的CD臨床特徵。CPCD的定義、流行病學及醫療負擔儘管有多種新興的、療效較好的內科治療方法，但許多CD患者依然存在相當多的臨床癥狀[1]。當CD影響肛周區域時，其主要表現形式為肛瘺和肛周膿腫。PCD的發病率佔CD患者的21%-54%。結腸受累的患者發病率高，達41%；與之相比，病變局限於迴腸的患者發病率僅為12%。PCD被確認為預后差的指標，並與醫療成本的增加相關[2-3]。PCD是一類沒有共性的疾病。一些病例可以通過簡單的內、外科治療處理，同時不影響疾病的整體醫療負擔。然而，一些病例則需要更加激進的方法來控制疾病。CPCD沒有明確的定義，甚至在最新的歐洲克羅恩病和結腸炎組織（European Crohn』s and Colitis Organization, ECCO）的CD臨床診治指南中也沒有相關定義[3]。本文根據Sandborn[4]提出的標準將CPCD定義為：高位複雜性肛瘺（累及超過2/3外括約肌的高位肛瘺，包括高位括約肌間肛瘺、高位經括約肌肛瘺、括約肌外側肛瘺或括約肌上肛瘺），有多個外口，或伴發肛周膿腫、直腸陰道瘺、肛管直腸狹窄及內鏡下活動性直腸炎。複雜性肛瘺比簡單瘺管更難治療。St Mark』s 醫院在生物治療出現以前（1994年）的研究顯示，治療的不連續性導致高複發率[5]。這項研究中，87例瘺管型CD患者從發病起隨訪6年，65%的患者仍然存在肛瘺，其中80%為複雜性肛瘺。隨訪期間，14%的患者瘺管始終沒能癒合，50%的複雜性肛瘺患者最終需要進行造口或腸道切除。肛瘺或直腸陰道瘺中位癒合時間2.6年。荷蘭鹿特丹Erasmus醫學中心的Molendijk等通過大樣本的回顧性隊列研究評估CPCD的自然進程（主要在生物治療前時代，1980年至2000年）[6]。232例患者，中位隨訪10年，78%的PCD患者在某個時間段會發展為複雜性肛瘺。與複雜性肛瘺相比，簡單肛瘺治癒率更高（88.2% vs. 64.6%），複雜性肛瘺複發率更高（41.9% vs. 26.7%）。至於手術結果，複雜性肛瘺患者更可能接受永久性糞便改道（63.8% vs. 26.7%）和直腸切除（25.5% vs. 6.7%）。作者認為，傳統治療方法僅有1/3的CPCD患者在長期隨訪獲得持久緩解。必須強調的是，CPCD會花費更多的醫療資源，造成沉重的經濟負擔。一項近期的西班牙多中心、回顧性研究，依據臨床特點和治療方法分析了西班牙馬德里地區97例CPCD患者臨床實踐中所需要的社會現實負擔[2]。抗生素、免疫抑製劑、生物製劑和手術治療分別佔32.3%、20.5%、20.3%和27%。每個患者平均年花費8289歐元，其中75%為藥費（主要是生物製劑費用），12.4%為住院和手術費用，7.7%為門診隨診費用。之前的一項研究顯示，在同一地區CD直接醫療費用為每位患者年平均花費2104-4464歐元（如果採用生物製劑，則高達10594歐元）[7]。因此，作者認為較少的一部分CD患者（主要是合併肛瘺的CPCD患者）消耗了大部分與疾病相關的醫療資源和經濟負擔。此外，這種類型的研究很少考慮到由於疾病導致的無法工作或病假形成的間接費用，然而，這些也應該包含在CPCD的總體醫療負擔中。PCD和CPCD在年輕患者中發病率高。大約25%的CD患者在兒童期或青春期出現癥狀。據估計1/3兒童患者將會形成肛周病變。Zwintscher等進行了一項關於PCD對年輕患者影響的回顧性研究[8]。他們研究了一組診斷為兒童炎症性腸病的患者， CD占其中63%。4.1%的患者出現PCD，其中19.17%為複雜性肛瘺。伴有肛周疾病的兒童患者可能需要進行2次手術。另外，與沒有PCD的住院患者相比，他們平均住院日多1.3天，多花費5838美元。正如上文所述，由於對內科治療不敏感，CPCD患者通常需要手術治療。但目前關於肛周瘺管型CD術後生活質量評估的研究罕見報道。Riss等在維也納進行了一項評估PCD患者生活質量和性功能的研究[9]。他們隨訪了88例手術治療PCD的患者（排除先前造口的患者）。患者完成了包含勃起功能國際指數（IIEF）、女性性功能指數（FSFI）、健康調查12條簡表（SF-12）和炎症性腸病生存質量問卷（IBDQ）在內的自填式問卷調查表。根據年齡和性別將患者與健康對照組進行匹配。結果顯示，與健康對照組相比，健康調查12條簡表（包括生理和心理健康）和炎症性腸病生存質量問卷評分較低的患者生活質量降低。然而，令人驚奇的是兩組性功能問卷調查結果無顯著差異。結論：CPCD在CD患者中並不罕見，發病率較高，顯著降低成人和兒童患者的生活質量，花費更多的醫療成本。CPCD分型和診斷典型的肛瘺癥狀是排便時肛門疼痛、肛周瘙癢、出血和溢膿。膿腫引流術后通常形成肛瘺。瘺管型PCD的鑒別診斷包括：外傷、化膿性汗腺炎、結核、HIV感染、性病淋巴肉芽腫、肛周放線菌病和直腸后皮樣囊腫等。另一方面，肛周膿腫也可以表現為肛周疼痛，嚴重者可伴有發熱。體格檢查發現肛周腫脹、紅斑、硬結和波動感時，應懷疑存在肛周膿腫。但是，有時上述典型癥狀很少出現，因而單純體格檢查不足以排除肛周膿腫。克羅恩病肛瘺的分型對制定最佳治療方案起重要作用。在現行的諸多分類方法中，Park』s分類是最符合解剖特徵的。它描述了5種不同類型的瘺管：皮下瘺、括約肌間肛瘺、經括約肌肛瘺、括約肌上肛瘺和括約肌外肛瘺[10]。美國胃腸病協會制定了一種簡單的分類方法，將瘺管分為簡單和複雜兩種[4]。簡單肛瘺是累及皮下組織的低位瘺管，包括皮下瘺、位於齒線下方的括約肌間瘺和經括約肌瘺，並且只有單一內、外口，無肛周併發症。相反，複雜性肛瘺，如高位括約肌間肛瘺、高位經括約肌肛瘺、括約肌上肛瘺和括約肌外肛瘺，有多個內、外口，伴發膿腫、直腸炎、直腸狹窄、直腸膀胱瘺或直腸陰道瘺。由於潛在的生殖器併發症，女性前側所有類型的肛瘺通常視為是複雜性肛瘺。影像學檢查在評估瘺管解剖學特徵、排除膿腫等感染性疾病、制定治療方案和監測治療反應至關重要。複雜性肛瘺均應進行盆腔核磁共振檢查（magnetic resonance imaging, MRI）（圖1）。MRI在鑒別診斷肉芽組織和纖維化組織，診斷瘺管型膿腫具有高準確性，且無創傷、無輻射。MRI診斷特異性在76%-100%之間[11]。機器設備不普及和檢查費用高限制了MRI廣泛應用。經肛直腸腔內超聲（endoanal ultrasound, EUS）在診斷肛瘺方面可作為MRI的可靠替代檢查。EUS可以獲得2D或3D圖像，並可通過局部注射雙氧水提高可視性[12]。其限制性在於過多依賴操作醫師的經驗，直腸狹窄的患者無法檢查，以及顯示較遠區域（如坐骨直腸窩）準確性較低。一些學者認為高解析度3D EUS能顯示所謂的「克羅恩病超聲瘺管征」，其特徵是低回聲的瘺管被邊界清晰、邊緣為窄低回聲帶的高回聲區包繞。這個特徵可以區分CD瘺管與其它類型瘺管[13]，但這未經對照研究證實。一項Meta分析對照研究了MRI與EUS對肛瘺評估價值，共納入4項研究，結果發現MRI（0.87, 95%置信區間（confidence interval, CI）0.63-0.96）與EUS（0.87, 95%CI 0.70-0.95）敏感性一致，但MRI（0.69, 95%CI 0.51-0.82）特異性高於EUS（0.43, 95%CI 0.21-0.69）[14]（表1）。經會陰超聲檢查是另一種檢查CD肛周併發症的方法。幾項研究報道了其診斷肛瘺和直腸陰道瘺的敏感性高達85%[15]。由經驗豐富的結直腸外科醫生在麻醉下檢查（examination under anesthesia, EUA）是被ECCO指南推薦的金標準，肛周疾病診斷準確度達90%[16]。EUA同時可完成治療措施，如膿腫引流術、掛線術或肛瘺切開術。如果疑診膿腫，EUA應即刻進行（圖2）。一些研究已經對比分析了MRI、EUS和EUA診斷CPCD的適宜性。一項納入32例患者的前瞻性研究顯示三者的準確度分別為87%、91%和91%[16]。EUA聯合MRI或EUS可使其準確度提高到100%[16]。另一項研究發現MRI（0.97, 95%CI 0.92-1.01）在鑒別診斷複雜性病變與簡單病變的敏感性高於臨床檢查（0.75, 95%CI 0.65-0.86），與EUS相似（0.92, 95%CI 0.85-0.99）[17]。不推薦瘺管造影和CT用於CPCD的診斷和分型。它們受限於電離輻射，且區分瘺管與盆底肌肉解析度差[18]。此外，瘺管造影還存在併發症。所有CPCD患者均需完善直腸乙狀結腸鏡檢查，明確炎症的範圍和嚴重程度，排除狹窄、惡性腫瘤等併發症[18]。持續存在的直腸炎被認為與瘺管不癒合和直腸切除率高相關[5]。多種不同的方法和指數被用於臨床評估肛瘺活動度。肛周疾病活動指數（perianal disease activity index, PDAI）評分包含5個要素：瘺管分泌物、疼痛和活動受限、性生活受限、肛周疾病類型、硬結程度（表2）[19]。PDAI大於4分提示活動性瘺管或存在局限性炎症，準確度達87%[20]。多個臨床試驗證實了這一評分系統[21]。依靠檢查者觀察的所謂「瘺管分泌物評估」是一種簡單評估瘺管活動度的方法。手指加壓后可觀察到膿液溢出的瘺管為肛瘺活動。在連續兩個觀察期內，有分泌物溢出的瘺管數量減少50%以上，則認為臨床改善或應答；不存在分泌物溢出的瘺管則確認為緩解。瘺管仍存在炎性改變時，外口有時會癒合。因此，推薦應用MRI或EUS監測內、外科治療后CPCD的變化。2003年van Assche提出了MRI評分，雖被臨床證實，但與PDAI相關性差[22]。a)PCD是常見病，其癥狀輕微與解剖侵襲性不相符。因此，在第一次接觸疑似或已確診的CD患者時，必須進行全面的臨床檢查，且需間斷性進行重複檢查，尤其當新的癥狀出現時。b)PCD的診斷首先需遵循直接損傷控制原則。這其中包含局部感染的治療，因為它是引起患者不適和肛門括約肌損傷的重要因素。通常採用環丙沙星聯合甲硝唑抗感染治療。當感染是主要原因時（盆腔膿腫），可採用阿莫西林克拉維酸鉀、注射用亞胺培南或哌拉西林他唑巴坦抗感染治療。c)如果存在肛周膿腫，引流是控制局部感染的基本方法。d)類固醇激素治療PCD無效，應避免使用。e)必須制定治療計劃。所有患者的診療計劃均需包含外科會診。f)作為診療計劃的一部分，完善的輔助檢查也是必需的。可依據本地區推薦的指南完善硫嘌呤甲基轉移酶、血清乙型或丙型肝炎病毒和潛伏期結核等檢測。手術儘管這是一篇胃腸病學綜述，但需要強調的是沒有外科會診的CPCD診治過程永遠是不完善的。對於比較幸運的患者來說，外科醫生只能袖手旁觀。更多情況下，需要外科手術來控制疾病的發展。也許更重要的是，手術是治療頑固性CPCD患者的最後唯一方法。一般來說，外科醫生首次參與治療CPCD是進行膿腫引流。在膿腫早期，手術應採用相對保守的方法，以防止損傷肌肉組織，保護肛門功能。膿腔內置管可充分引流。在這一階段，應避免掛線引流。在膿腫已經充分引流，影像學和內鏡檢查顯示肛瘺輪廓形成后再掛線引流會更加安全。需要強調的是，沒有適當的外科手術協同的內科治療成功率較低，有時甚至是冒險的。掛線和拆線的準確時機仍是持續爭論的問題。事實上，ECCO指南沒有明確提出時間間隔。正如上文所述，在急診手術有時應避免掛線。局部膿毒血症得到有效控制，影像學和內鏡檢查顯示肛瘺的解剖輪廓，再由經驗豐富的外科醫生完成掛線會更加安全[23]。掛線可根據需要保留足夠長的時間，甚至幾個月。在術后外科隨訪期間，根據個人情況決定拆線時機。Joline de Groof等最近報道了一篇關於掛線治療的系統性回顧分析，共納入10項非對照研究，包括305例引流掛線治療的患者[24]。瘺管完全閉合率為13.6-100%，複發率為0-83%。外科醫生決定引流掛線拆除時間，通常在3周至40個月不等。一些近期研究表明在抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）α治療緩解后，或英夫利昔單抗治療至少5次后拆線複發率較低[25]。掛線聯合免疫抑製劑或抗TNF-α可比單純掛線取得更佳療效[24]。儘管需要影像學檢查輔助，但EUA仍然是確定瘺管位置和解剖關係的金標準[16]。經驗豐富的外科醫生的作用不容小覷。肛周解剖並不簡單，應嚴格按照診療需求行事，避免超範圍。在一些病例中，肛周病變相當複雜，組織破壞嚴重，以致臨時性迴腸造口是控制組織損傷，減輕病情的最佳選擇[26]。造口可促進損傷組織癒合，後期可通過造口回納完成腸道結構重建。在內科治療期間癥狀不緩解或出現新癥狀時，有時需進行二次EUA。如果治療方案需要大調整，如從免疫抑製劑轉換到生物製劑或使用激進的療法，則再次行EUA是非常重要的。藥物難治性病例需要手術治療，但這顯然超出了本綜述範圍，讀者可參考近期綜述性文獻[27]。經驗豐富的外科團隊可嘗試進行推移皮瓣或粘膜瓣、激光治療術、瘺管結紮術等保留括約肌手術。永久性回、結腸造口有時是唯一選擇[26,28]。直腸切除術需根據每個患者的情況慎重考慮。當直腸炎持續存在（有時表現為造口周圍膿皮病）、惡變可能、直腸殘端而導致瘺管始終不癒合時，可考慮行直腸切除術。但必須記住可能會導致如男性勃起功能障礙、形成會陰部竇道等手術併發症[29]。抗生素如前文所述，抗生素被推薦用於治療克羅恩病肛瘺，而不僅僅用於控制肛周膿腫。抗生素的用藥指征存在差異，且目前尚不清楚抗生素治療是否能夠作為治療複雜瘺管的獨立替代療法[30]。我們的觀點是永遠不要單獨使用抗生素。ECCO指南推薦抗生素聯合硫唑嘌呤或巰嘌呤可作為複雜瘺管的一線治療方案[3]。抗生素可有效改善癥狀，但不能誘導瘺管完全癒合。甲硝唑和環丙沙星是推薦用藥。常用劑量是甲硝唑20mg/kg/d或750-1000mg/d分3或4次口服；環丙沙星1000-1500mg/d分2次口服。關於治療期限沒有建議，但大部分研究持續8-12周。兩種藥物也可聯合使用。儘管單用抗生素治療PCD是被推薦的，但其推薦依據僅是非對照的病例隊列研究，以及一項短期高質量研究。後者是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，比較了25例患者採用環丙沙星、甲硝唑和安慰劑治療10周的療效[31]（表3）。接受環丙沙星治療的患者獲得更多的緩解和應答，但差異不顯著。抗生素聯合免疫抑製劑或生物製劑的療效也有報道。一項前瞻性、開放試驗顯示，抗生素（甲硝唑或環丙沙星）聯合硫唑嘌呤治療20周時獲得應答高於單用抗生素[32]。一項納入24例患者的雙盲、安慰劑對照研究顯示環丙沙星聯合英夫利息單抗（infliximab, IFX）療效優於單用IFX[33]。一項納入76例患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，阿達木單抗（adalimumab, ADA）聯合環丙沙星治療組71%的患者獲得臨床應答，而ADA聯合安慰劑治療應答率為47%（P=0.047）。然而，兩組在治療24周時臨床應答無差異[34]。一項納入74例患者的設盲、隨機、安慰劑對照研究比較了外用10%甲硝唑軟膏與安慰劑在4周內療效。甲硝唑軟膏未降低PDAI評分，但可顯著減少肛周分泌物[35]。免疫抑製劑巰基嘌呤類藥物目前還沒有隨機對照試驗來評價巰基嘌呤類藥物治療複雜性肛瘺療效。現有數據主要來自一些隊列研究和一個納入5項隨機、安慰劑對照試驗的Meta分析結果（肛瘺閉合作為第二終點指標）。在這些研究中，巰基嘌呤類藥物（硫唑嘌呤2-3mg/kg和6-巰基嘌呤1.5mg/kg）似乎對誘導肛瘺緩解有效（風險比4.44，95%CI 1.5-13.20）[36]（表4）。即使巰基嘌呤類藥物有效，起效時間也需要數周，甚至數月。因此，一些研究評價了巰基嘌呤類藥物在與抗生素或抗TNF製劑聯合使用中發揮的作用。一項前瞻性試驗評價了硫唑嘌呤在抗生素（環丙沙星或甲硝唑）治療8周后維持應答的作用，結果發現在抗生素撤銷后使用硫唑嘌呤維持治療獲得更高的應答率（48% vs. 15%, P=0.03）[32]。關於巰基嘌呤類藥物聯合IFX治療的研究表明其有助於改善應答。雖然缺少對照研究，但ECCO指南仍推薦抗生素聯合手術引流、巰基嘌呤類藥物維持治療是治療CPCD的一線治療方案[3]。巰基嘌呤類藥物或許應該和抗TNF聯合使用來促進並維持應答。鈣調磷酸酶抑製劑一項小樣本安慰劑對照試驗顯示，他克莫司（0.2mg/kg/d）可有效改善癥狀（43% vs. 8%, P<0.05），但無法使瘺管完全閉合[37]。最近的一項研究評價了他克莫司治療對抗TNF不耐受或無應答的重症CD的療效[38]。該研究納入了15例合併肛瘺患者，其中5例可觀察到少量分泌物。他克莫司血葯濃度10-15ng/mL時治療效果最好，能夠避免或推遲手術。對於抗TNF治療無應答的患者，他克莫司可作為考慮手術之前的拯救性治療。一項回顧性研究顯示，4/13患者在靜脈注射環孢素后再口服環孢素瘺管完全閉合，但停葯后肛瘺複發[39]。由於數據有限，環孢素治療CPCD的證據尚不明確。其他免疫抑製劑多項小樣本病例隊列研究表明甲氨蝶呤治療瘺管型CD有效[40]。然而，沒有甲氨蝶呤專門針對CPCD治療的研究，因此目前不是推薦用藥。由於沙利度胺可以抑制TNF-α、γ-干擾素和白細胞介素（interleukin, IL）-12等，因此它被作為拯救性治療用藥。多項非對照研究已經評價了其治療難治性CD的療效，其中部分患者合併肛瘺。Yang等在2015年發表一篇關於沙利度胺治療IBD療效的綜述[41]。在納入的4項病例系列研究，共40例採用沙利度胺（50-300mg/d）作為誘導治療的PCD患者。10例獲得完全緩解，11例獲得部分應答，5例無應答，剩餘14例因副作用停葯。多項個案報道和病例系列研究報道了一些麥考酚酸脂治療CD的益處。但是麥考酚酸脂和沙利度胺都不是推薦的標準臨床用藥。生物治療抗TNF製劑抗TNF製劑治療CPCD的現有證據級別最高。然而，仍有一些應用方面的問題需要進一步探討，如是否需要合用抗生素、免疫抑製劑或掛線引流。雖然ECCO指南推薦抗TNF製劑作為對巰基嘌呤和抗生素藥物耐受患者誘導和維持治療的二線用藥，但大部分專家主張應用「降階梯」治療，即將抗TNF製劑作為CPCD患者誘導治療的首選用藥[18]。誘導緩解期可以聯合使用抗生素，而維持治療期則聯合使用巰基嘌呤類藥物至少1年。文獻報道大約11%患者在抗TNF製劑治療期間發生肛周膿腫[42]（表5）。因此，在應用抗TNF製劑前進行肛周膿腫引流非常重要，可以有效避免感染髮生並優化療效。在一項設計以強調瘺管閉合為終點指標的隨機對照研究證實IFX是唯一可以有效誘導複雜性肛瘺閉合的藥物。這項研究中，5或10mg/kg的IFX在0、2、6周治療后應答率為62%，安慰劑組僅為26%。5mg/kg劑量組中55%的患者瘺管完全閉合，安慰劑組為13%[42]。另一項隨機、安慰劑對照研究評估IFX誘導治療有應答的瘺管患者應用IFX維持治療的作用（5mg/kg/8周，維持1年）。54周時36%患者瘺管分泌物完全消失，安慰劑組為19%（P=0.009）[43]。其它一些非對照研究報道也顯示IFX具有滿意的誘導和維持效果，13-90%的患者瘺管分泌物完全消失[44]。IFX維持治療可顯著減少住院時間和手術次數，因此應該常規應用[45]。正如上文討論，抗生素可以作為抗TNF製劑的輔助治療。雖然IFX提供了最好的臨床療效，但臨床緩解與影像結果顯示瘺管持續活動相矛盾。MRI或超聲研究顯示僅有少數瘺管癒合，而多數管道持續存在。一項研究報道顯示，儘管54%患者獲得臨床應答並瘺管分泌物消失，但超聲檢查僅有18%的患者瘺管處於靜止期[46]。這可能是複雜肛瘺患者在臨床緩解1年後停止治療高複發率的主要原因。因此，建議延長治療周期，並在考慮停止治療前應用影像檢查評估瘺管情況。有趣的是，2016年消化病周的一項研究表明瘺管癒合所需的IFX血葯濃度高於粘膜癒合[47]。3項將瘺管完全閉合或改善作為第二終點指標的隨機對照試驗對比研究了阿達木單抗(ADA)與安慰劑療效。最近一項研究納入117例主動引流的肛瘺患者，在ADA誘導治療后隨機接受ADA或安慰劑維持治療1年，結果顯示56周時ADA組瘺管緩解率更高（33% vs. 13%, P<0.02）[48]。雖然沒有針對設計的隨機、安慰劑對照研究來證實聚乙二醇化賽妥珠單抗治療肛周疾病療效，但其療效作為第二終點指標已被報道。一項試驗對比研究了賽妥珠單抗誘導應答后採用賽妥珠單抗和安慰劑維持治療的療效，結果發現治療組36%患者肛瘺完全閉合，而安慰劑組為17%（P=0.038）[49]。其他生物治療關於維多珠單抗治療肛周疾病療效的數據有限，且結果不明確。一項隨機對照研究評估了維多珠單抗治療CD的療效，結果發現維多珠單抗組8周引流瘺管閉合率顯著高於安慰劑組（41.2% vs. 11%, P=0.03）[50]。優特克單抗是一種抗IL-12/IL-23單克隆抗體，其在Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗中顯示治療CD有效。不幸的是，這些研究沒有顯示其治療PCD的作用[51]。迄今為止，最詳實的數據來自一項近期發表的觀察性研究。2016年Wils等完成了一項多中心、回顧性分析研究，納入12例PCD患者，8例臨床癥狀改善，其評判依據為醫生的整體評估、避免長期使用糖皮質激素或手術治療、以及沒有應用其他免疫抑製劑[52]。其它治療方法近幾十年來，一些新方法的出現有望為標準治療無應答的患者提供替代療法。然而，它們在治療方法中的地位及其臨床實用性有待進一步觀察，因為大部分現有數據來自具有高偏倚風險的研究。HOT是在增加的大氣壓下呼吸100%的氧氣。它導致血氧分壓增加，進而提高缺氧腸組織和未癒合肛瘺的氧合。此外，據報道HOT具有免疫調節特性，可降低IL-1、IL-2和TNF-α水平，上調缺氧耐受的分子通路（缺氧誘導因子-1，血紅素加氧酶-1）[54]。2014年Dulai等系統評價了HOT治療IBD的療效和安全性[55]。他們整合了17項不同研究的數據，其中多數是個案報道，僅有一項為隨機臨床試驗。納入病例中包含40例PCD患者，開始治療前中位病程為2年， 21例患者伴有肛瘺（複雜瘺管為主）。大多數患者對5氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫抑製劑治療應答差。HOT治療總應答率為88%（18/40完全治癒，17/40部分治癒），但有2例患者因副作用放棄治療。然而，必須強調的是，納入的研究在治療應答評估、癥狀評估、隨訪次數和時間方面具有很大的差異性。HOT的不良反應並不常見（0.01%）。似乎IBD患者對HOT耐受性較之其他適應症更強，如放射性直腸炎（0.2%）。耳膜穿孔和心理不耐受（幽閉恐懼症）是最常見的副作用。氣胸、近視、腸穿孔和癲癇也有報道[55]。在本系統性回顧研究完成之前，沒有進一步的相關研究出現。MSCs是具有強效抗炎、免疫調節和成纖維細胞樣癒合特性的非造血幹細胞。目前，從脂肪或骨髓中採集的異體或自體MSCs已經用於治療PCD[56]。來自多個Ⅱ期臨床試驗的數據證實這種治療方法是安全的，並且對一些患者可能有用。這些研究納入的研究主體差異性大，大部分是對巰基嘌呤類和抗TNF藥物不應答，瘺管閉合率在37-85%之間。最常見的給葯途徑是病灶局部注射，僅有一項研究使用靜脈途徑[56]。2015年Ciccocioppo等報道了10例患者超過7年的前瞻性研究結果。1年期瘺管無複發率為88%，2年期為50%，37%患者無不良反應。這些結果支持該療法的有效性和長期安全性[57]。最近，一項隨機對照的Ⅲ期臨床試驗顯示MSCs對傳統或生物治療失敗的患者療效良好[58]。這項研究納入的212例患者隨機接受病灶注射異體脂肪幹細胞或生理鹽水（安慰劑），24周時幹細胞組肛瘺緩解率更高（50% vs. 34%, P=0.024）。雖然MSCs療法看起來前途光明，但仍有一些關鍵問題需要解答，例如理想的MSCs類型、所需細胞劑量、注射次數及其遠期療效。纖維蛋白膠注射纖維蛋白膠注射是一項極具吸引力、操作簡單的技術，其通過激活凝血酶原形成纖維蛋白凝塊，機械性填封瘺管。纖維蛋白凝塊逐漸發生纖維蛋白溶解，同時激活組織癒合機制，進而永久性閉合瘺管。非對照研究報道了令人鼓舞的結果，成功率為60-85%[59]。最具相關性的研究發表在2010年，Grimaud等進行了一項多中心、開放式、隨機對照研究，納入77例患者。納入患者的CDAI評分≤250，引流時間超過2個月的肛門（或低位直腸）與會陰、外陰或陰道之間的瘺管[60]。在第8周，纖維蛋白膠組臨床緩解率為38%，對照組為16%；複雜性肛瘺的亞組療效差。作者重新評論CDAI評分低的患者，推測纖維蛋白膠是一種純粹的機械治療，只有在炎症控制后才能進行。肛瘺栓目前有Surgisis®和GORE BioA®兩種肛瘺栓，其中應用最廣的是Surgisis®。它是由凍干豬小腸黏膜下層組織製成的生物可吸收栓。GORE BioA®栓是由可吸收合成化合物製成，外形設計成圓錐形，一端融合在便易於固定於瘺管內口的平盤上。最近，一項納入8項非隨機、前瞻性試驗和4項回顧性隊列試驗的系統性回顧研究，共84例患者，平均年齡45歲，中位隨訪時間9個月。Surgisis®和GORE BioA®肛瘺栓總成功率分別為48/80（60%, 95%CI 48-71%）和1/4（25%, 95%CI 1-81%），療效低於非CD肛瘺。5篇原創論文（13.6%）分析了複發率，術前採用免疫抑製劑治療的患者成功率較低[61]。至今還沒有一項多中心、開放式、隨機對照試驗可重複這些理想結果。2016年Senejoux等對比研究了Surgisis®肛瘺栓與單純掛線引流（對照組）治療處於靜止期或輕微活動期的106例CD患者，結果發現瘺管閉合和不良事件方面無差異[62]。瘺管激光閉合術這是一項新的保留括約肌手術，通過二極體激光摧毀瘺管上皮組織，進而消融整個瘺管。激光能量促使組織收縮和瘺管逐漸封閉。2011年Wilhelm發表了第一篇試驗性研究，11例患者（非IBD患者）獲得81.8%的瘺管一期癒合率，只有1例出現輕度不良事件[63]。Giamundo等在2015年回顧性報道納入45例患者的單中心研究，2例PCD患者成功治癒[64]。二氧化碳激光消融術在小樣本、非對照、回顧性隊列研究中也顯現出良好結果[65]。據我們所知，還沒有大樣本、基於流行病學的研究來評估肛瘺相關性肛管癌（fistula-associated anal carcinoma, FAAC）的真正發病率。現有數據來自個案報道、回顧性隊列研究和2010年的一項系統性回顧性分析，共收集61例患者[66,67]。FAAC被認為是一種少見病，發病率估計為0.004-0.7%[68]。它多發於病程長的瘺管患者，大部分病例病程超過15年。其確切發病機制尚不清楚，現有病因假說包括慢性炎症、長期應用免疫抑制、人乳頭瘤病毒感染和吸煙[66,68,69]。腺癌，尤其是粘液腺癌，是目前最常見的組織學類型；鱗狀上皮細胞癌也有報道[66]。因為FAAC是一種進展迅速的惡性腫瘤，且通常沒有臨床癥狀或臨床癥狀不典型，所以大多數腫瘤被診斷時已處於進展期。長期存在肛周疾病的患者出現肛周或瘺管分增多，以及排便疼痛或其它惡化癥狀時都應引起懷疑，並採取MRI或EUA檢查。一些作者提倡每年對病史超過10年的肛周疾病患者進行監測[69]；然而，其他學者不推薦這種做法，因為FAAC發病率低，且缺乏有效的篩查方法[66,68]。FAAC術后預后差，複發率高，尤其當直腸周圍淋巴結受累時。輔助放化療爭議很多，應根據個體化原則應用；沒有高級別證據支持放化療作為常規療法。此外，粘液腺癌被認為對放化療無應答[69]。結語CPCD的診治需要影像學醫師、結直腸外科醫師和消化科醫生合作。診斷須包含詳細的病史和體格檢查，但還需輔助檢查補充。MRI和EUS是主要的影像學評估方法。EUA仍是診斷與分型的金標準。EUA聯合MRI或EUS可將準確度提高至100%。在開始使用免疫抑製劑治療前，應用抗生素、手術引流或兩者聯合來控制膿腫是至關重要的。如果存在直腸炎，則必須治療以提高其它治療的效果。儘管缺少對照試驗，但抗生素被推薦作為免疫抑製劑和手術治療CPCD的輔助治療。抗TNF製劑治療CPCD擁有高級別證據，因此可以聯合外科治療作為一線治療。PCD領域未來發展的前景來自兩個方向。我們正在獲取新葯治療CD的數據，如果其中之一在PCD方面表現的特別活躍，這無疑將是一個重大福利。關於維多珠單抗和優特克單抗療效的數據看起來不理想，但新的作用機制仍在持續探索中。另一個可能的方向是局部療法的快速發展。在這個領域，幹細胞治療似乎是最具積極作用的療法。其他推測的領域包括明確罹患PCD的遺傳易感性基因、診斷技術的發展、以及關於長期療效的治療策略（相對於單一藥物，例如在關鍵研究中探討普遍性策略）。PCD患者承擔著沉重的個人負擔，且他們的疾病顯著增加了醫院就診、藥物治療和手術的經濟負擔。因此，讓我們真誠地希望未來幾年帶來治療PCD的好消息。圖1 經括約肌瘺。橫截面，T1加權圖像。（A）顯示恥骨直腸肌下方高信號管道（長13cm）。（B）顯示同一患者的瘺管延伸至臀大肌。圖2 複雜性肛周克羅恩病診斷流程。如果懷疑有肛周膿腫，MRI可以作為引流前的診斷方法[18]。MRI, magnetic resonance imaging磁共振成像; EUS, endoanal ultrasound經肛腔內超聲; EUA, examination under anesthesia麻醉狀態下檢查表1 瘺管型克羅恩病的MRI、EUS、經會陰超聲和EUA研究作者和研究設計組1組2結果Siddiqui等[14]meta分析：4項隨機試驗（n=481）MRIEUSMRI：敏感度0.87（95%CI 0.63-0.96）、特異度0.69（95%CI 0.51-0.82）EUS：敏感度0.87（95%CI 0.70-0.95）、特異度0.43（95%CI 0.21-0.69）Maconi等[15]前瞻性、雙盲對照研究（n=46）比較經會陰超聲與EUS檢查肛瘺和直腸陰道瘺的結果無比較對象經會陰超聲：敏感度84.9%Schwartz等[16] 前瞻性、設盲對照研究（n=34）MRI、EUS和EUA準確率：MRI 87%（95%CI 69-96%），EUS 91%（95%CI 75-98%），EUA 91%（95%CI 75-98%）Sahni等[17]系統性回顧：2項研究（n=156）MRIEUSMRI：敏感度0.97（95%CI 0.92-1.01）、特異度0.96（95%CI 0.91-1.02）EUS：敏感度0.92（95%CI 0.85-0.99）、特異度0.85（95%CI 0.75-0.95）MRI, magnetic resonance imaging磁共振成像; EUS, endoanal ultrasound經肛腔內超聲; EUA, examination under anesthesia麻醉狀態下檢查; 95%CI, 95% confidence interval置信區間表2 肛周疾病活動指數[19]項目分值 無分泌物0少量粘液性分泌物1中等量粘液性或膿性分泌物2大量分泌物3明顯的糞便污染4疼痛/活動受限無活動受限0輕度不適，無受限1中度不適，部分受限2顯著不適，顯著受限3嚴重疼痛，嚴重受限4性生活受限無性生活受限0輕微受限1中度受限2顯著受限3無法進行性生活4肛周疾病類型無肛周疾病0肛裂或粘膜撕裂1<3條肛瘺2>3條肛瘺3肛門括約肌潰瘍或瘺管伴有顯著皮損4表3 瘺管型克羅恩病的抗生素試驗作者和研究設計組1組2結果Thia等[31]多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=25）環丙沙星（500mg b.i.d）或甲硝唑（500mg b.i.d）治療10周安慰劑治療10周環丙沙星40%應答 vs. 甲硝唑14.3% vs. 安慰劑12.5%（P=0.43）Dejaco等[32]前瞻性、開放研究（n=52）環丙沙星（500-1000mg/d）和（或）甲硝唑（1000-1500mg/d）治療8周環丙沙星（500-1000mg/d）和（或）甲硝唑（1000-1500mg/d）治療8周，從0或8周起加用硫唑嘌呤（2-2.5mg/kg）硫唑嘌呤組48%應答 vs. 無硫唑嘌呤組15%（P=0.03）West等[33]前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=24）環丙沙星（1000mg/d）治療12周，在6、8、12周加用英夫利息單抗5mg/kg安慰劑治療12周， 在6、8、12周加用英夫利息單抗5mg/kg環丙沙星組73%應答 vs. 安慰劑組39%（P=0.12）Dewint等[34] 前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=76）環丙沙星（500mg b.i.d）治療12周，加阿達木單抗（160/80mg分別在0、2周，其它每周40mg）治療24周安慰劑治療12周，加阿達木單抗（160/80mg分別在0、2周，其它每周40mg）治療24周環丙沙星組71%應答 vs. 安慰劑組47%（P=0.047）Maeda等[35] 前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=74）10%甲硝唑軟膏t.i.d治療4周安慰劑軟膏治療4周甲硝唑組10/27 PCDAI評分至少降低5分 vs. 安慰劑組4/34（P=0.031）PCDAI, perianal Crohn』s disease activity index表4 瘺管型克羅恩病的免疫抑製劑試驗、meta分析或系統性回顧分析作者和研究設計組1組2結果Pearson等[36]meta分析：9項硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤療法的隨機安慰劑對照研究硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤安慰劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤治療瘺管癥狀改善（風險比4.44; 95%CI 1.50-13.20）Sandborn等[37]多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=48）口服他克莫司（0.2mg/kg/d）治療10周安慰劑治療10周他克莫司43%應答 vs. 安慰劑8%（P=0.004）Cat等[39]回顧性研究第1周靜脈注射環孢素（4mg/kg/d），隨後口服環孢素（8mg/kg/d）無比較對象80%患者在15和30天內癥狀改善，45%的瘺管在3、6、7、20個月時閉合Yang等[41]系統性回顧分析：4項病例系列研究（n=40）沙利度胺（50-300mg/d）無比較對象25%獲得緩解，27.5%部分應答，35%因不良事件退出研究表5 瘺管型克羅恩病生物治療試驗作者和研究設計組1組2結果Present等[42]多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=94）在0、2、6周使用英夫利息單抗5mg/kg或10mg/kg安慰劑所有瘺管完全閉合：5mg/kg劑量：55%，10mg/kg劑量：38%，安慰劑：13%Sands等[43] 多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=195）每8周使用英夫利息單抗5mg/kg治療54周每8周使用安慰劑治療54周瘺管分泌物消失：英夫利息單抗組36% vs. 安慰劑組19%（P=0.009）Schwartz等[44]回顧性分析（n=21）環丙沙星（1000mg/d），硫唑嘌呤（2-2.5mg/kg/d）或6-巰基嘌呤（1-1.5mg/kg/d）及英夫利息單抗（5mg/kg在0、2、6周，以後每8周）無比較對象瘺管分泌物消失：初期86%，遠期76%Colombel等[48] 多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=117）阿達木單抗（160/80mg在0/2周），然後每周40mg阿達木單抗（160/80mg在0/2周），然後使用安慰劑瘺管分泌物消失：阿達木單抗組33%，安慰劑組13%（P=0.016）Schreiber等[49] 多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=58）賽妥珠單抗（400mg每月）安慰劑瘺管分泌物消失：賽妥珠單抗組36% vs. 安慰劑組17%（P=0.038）Sandborn等[50] 多中心、前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究（n=165）維多珠單抗（300mg）每4或8周安慰劑瘺管分泌物消失：維多珠單抗組41.2% vs. 安慰劑組11%（P=0.03）譯者介紹孫薛亮，醫學碩士，蘇州市中醫醫院肛腸科主治中醫師。主持和參與蘇州市科技局課題各1項，發表學術論文10餘篇，獲蘇州市科技局新技術獎1項。楊柏霖，男，醫學博士。南京中醫藥大學附屬醫院結直腸外科主任醫師、教授，碩士研究所導師。美國明尼蘇達大學結直腸外科（2009年）和克利夫蘭醫學中心消化病研究所（2014年）訪問學者。世界華人消化雜誌編委，World Journal of Gastroenterology、Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening審稿人。美國結直腸外科醫師學會（ASCRS）會員，世界中醫聯合會盆底醫學專業委員會常務理事，世界中醫聯合會肛腸病專業委員會理事，中西醫結合大腸肛門病專業委員會委員，中西醫結合大腸肛門病專業委員會IBD學組副組長，IBD聯盟肛周疾病專業委員會副主任委員，醫師協會外科分會肛腸學專業委員會委員。主持國家自然科學基金課題3項，發表SCI學術論文10餘篇。