聯合用藥不能想當然，這次PD-1抑製劑牽著OX40單抗一起掉坑裡了丨醫麥猛爆料

今天是2017年9月6日

農曆七月十六

醫麥客：聯合用藥的先後順序大有講究

2017年9月6日/醫麥客 eMedClub/--近年來，以PD-1/PD-L1抑製劑為代表的免疫療法徹底顛覆了傳統的抗癌思維，在腫瘤治療領域顯現出了令人振奮的療效，迅速成為生物醫藥界的當紅炸子雞。然而，研究表明PD-1/PD-L1抑製劑同樣無法逃出耐葯的怪圈，基於此，研究人員一直在嘗試各種聯合療法，以期能夠增強免疫治療的療效，治療更多類型的癌症患者。

聯合療法療效評估(圖片來源 Nature)

但聯合用藥也不能想當然，這不，PD-1抑製劑牽著OX-40單抗一起掉坑裡了。由Earle A. Chiles研究所和Georgia癌症中心獨立發表的兩項研究表明：OX40抗體和PD-1抑製劑聯用降低了OX40抗體的作用，並導致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。

更有趣的是，這兩項研究的結果同日在《Clinical Cancer Research》和《Cancer Immunology Research》上發表，論文題目分別為「Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40」和「Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-Cell Apoptosis」

Samir N. Khleif（圖片來源 gru.edu）

對此，Georgia癌症中心的Samir Khleif博士指出，目前，PD-1和CTLA-4等免疫檢查點抑製劑已經作為單葯療法應用到了臨床上，與此同時還有將近一千個臨床試驗正在測試PD-1抑製劑與其他療法的聯合用藥效果。顯而易見，這次兩項研究的作者也是為了探討OX40抗體聯合PD-1抑製劑的治療效果是否優於單獨用藥。

Clinical Cancer Research

CTLA-4/TIM-3(圖片來源 Clin Cancer Res)

Earle A.Chiles研究所發表的研究結果：對於PD-1抑製劑耐葯的荷瘤小鼠，OX40抗體和PD-1抑製劑聯合用藥抑制了OX40抗體的治療效果，同時產生了使小鼠昏睡的細胞因子風暴樣事件，導致其脾臟腫大，T細胞上的免疫檢查點蛋白CTLA-4和TIM-3水平升高。

另外，研究人員還發現，同時使用PD-1抑製劑和OX40抗體治療可抑制OX40抗體的T細胞特異性陽性作用並抑制其治療功效，還會誘導抗原特異性T細胞死亡或凋亡。

Bernard A. Fox(圖片來源 onclive)

Earle A.Chiles研究所的BernardFox 博士作為論文的第一作者，他解釋到：「聯合免疫治療存在很大的複雜性，因為其可能會有多種機制共同作用。」

OX40+PD-1(delay)(圖片來源Clin Cancer Res)

Fox團隊的研究還表明，OX40+PD-1(delay)：在兩種腫瘤模型中，先用OX40抗體，然後使用PD-1抑製劑的順序治療顯著改善了聯合用藥的療效，導致腫瘤進展延遲。包括30%的小鼠的腫瘤完全消退(MMTV-PyMT，乳腺癌轉移小鼠模型)。值得注意的是，這是在人類乳腺癌模型中前所未有的。

綜上，該項研究結果突出了聯合免疫療法優化治療效果的時機的重要性，並提出了在免疫療法聯合用藥的臨床試驗中需要進行先後順序的測試。

Cancer Immunology Research

多種治療方式(圖片來源 Cancer Immunology Res)

PD-1 抑製劑+ OX40抗體/vaccine：Georgia癌症中心的研究人員通過對這種組合的不同處理順序的抗腫瘤效果進行了測試。

結果表明，在荷瘤小鼠中，同時使用PD-1 抑製劑和OX40抗體聯合治療抵消了OX40抗體的抗腫瘤作用，減少了抗原特異性CD8+ T細胞浸潤到腫瘤中的數量，進而導致了抗腫瘤反應減弱，存活時間減少。

雖然在接受免疫療法聯合用藥的小鼠的脾臟中觀察到了IFNγ-producing E7-specifc CD8+ T細胞的增加，但這些細胞在外圍和腫瘤中都經歷了凋亡。

聯合治療對效應T細胞腫瘤浸潤以及免疫抑制Tregs的影響(圖片來源 Cancer Immunology Res）

對此，Khleif博士表示，大多數情況下，化療葯的聯合用藥通常都會起到協同的作用，從而使得腫瘤治療效果更好。但是免疫療法的聯合用藥並不是簡單的1+1>2，它可能會與預期的結果相差甚遠，亦或是完全相反。

正如此項研究，OX40抗體和D-1抑製劑聯合用藥的治療結果並不優於持續使用OX40抗體。這項發現是相當重要的，因為目前的臨床試驗正在測試這種組合用藥。與此同時也表明了免疫治療組合用藥的臨床前實驗是不可或缺的，我們需要更多的研究以支持後續的臨床試驗。

結合這兩項研究以及近兩年的各種臨床試驗的結果更新，可以看出，其實PD-1抑製劑的作用機制遠比免疫剎車要複雜，並且基於PD-1抑製劑的藥物聯用也沒有預想的那麼簡單明了。檢查點抑製劑療法的臨床成功已經超出了我們對這些藥物作用機制的理解，而研究需要更深入地了解這些藥物背後的基礎科學，聯合用藥也要考慮到包括用藥順序在內的方方面面的問題。

參考出處：

DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-2677

DOI:10.1158/2326-6066.CIR-17-0292

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