阿爾茲海默症之魘—β澱粉樣蛋白如何引起突觸功能缺陷丨BioArt國科大論壇

BioArt按：6月24日，BioArt推出「國科大論壇」專欄，旨在鼓勵科學院大學（UCAS）生命學院的優秀大學部生接觸學術最前沿，激發他們對生命科學某些領域深層次的理解，同時也鍛煉他們對科學報道的寫作能力。今日BioArt推出第九篇系列文章，這篇文章解讀的是近日來自首爾國立大學的科學家在Science Signaling雜誌上發表了題為「Activation of CaMKIV by soluble amyloid-β1–42 impedes trafficking of axonal vesicles and impairs activity-dependent synaptogenesis」的研究論文，首次對於阿爾茲海默症中突觸內囊泡運輸和突觸缺陷的展現，為人類預防或控制AD病症提供了理論依據。

摘要：可溶性的β澱粉樣蛋白會損害突觸的功能，且與阿爾茲海默症相關。來自韓國的科學家7月11日在Science子刊 Science Signaling上發表的文章利用粒子追蹤手段研究了β澱粉樣蛋白是如何引起突觸前缺陷的。研究表明，β澱粉樣蛋白阻止了新的突觸的形成。在培養的小鼠海馬神經元中，納摩爾級濃度的β澱粉樣蛋白就可以阻礙鈣離子的清除，由此增加了鈣離子的濃度，這引起CaMKIV以及它的底物的磷酸化。來自轉基因AD鼠的神經元表現出相似的缺陷，但鈣調蛋白激酶的抑制物等可以抑制這種現象。蛋白激酶抑製劑同樣可以免除功能依賴性的突觸的缺陷，這種缺陷通常是由β澱粉樣蛋白引起的。結果同樣表明通過打斷突觸囊泡在突觸間的再分配，β澱粉樣蛋白能夠阻止神經元產生新的突觸，減少其適應於壓力的能力並限制了鄰接突觸的活動。此機理的發現有可能幫助解決AD病患者突觸功能缺陷的問題。

阿爾茲海默症作為一種神經退行性疾病，其發病機理一直是困擾人類的主要問題之一，其臨床表現多為記憶障礙、失語、認知能力下降等等。由過度磷酸化的Tau蛋白和Aβ蛋白引起的神經纖維聯結以及澱粉斑塊是阿爾茲海默症（AD）的主要特徵 。早先研究表明可溶的Aβ低聚體才是AD病症患者突觸功能障礙和認知受損的主要因素 。本文所用到的sAβ1-42正是Aβ低聚體中的一種。將sAβ1-42注射入小鼠內會導致認知功能障礙 ，並能夠改變突觸的可塑性。之前的研究中，關於sAβ1-42對突觸后影響的研究較多，而對於突觸前影響的研究則富有爭議。一些研究者發現將sAβ1-42注射進突觸前端會抑制突觸傳導但不會影響內吞作用 ，但另外一些研究者發現sAβ1-42其實能夠影響突觸囊泡的內吞作用 ，類似的衝突還有一些其他的例子。與傳統的看法不同，新的觀念認為突觸囊泡並不是特定存在於突觸中的 ，一些囊泡會離開原始的突觸在軸突外擴散。突觸囊泡的轉運使得突觸囊泡聚集池在突觸間再分配，並引起突觸能力的調節。此外，突觸內囊泡在特定位置的補充會產生新的具有功能的突觸，這對於突觸的可塑性十分重要 。

為了探究突觸內囊泡的這種行為如何對神經退行性疾病產生作用，本文作者使用活細胞成像來觀測海馬神經元中的突觸囊泡行為，並發現sAβ1-42能夠抑制軸突上突觸囊泡的運輸行為。抑制突觸內囊泡的運輸則會使得突觸囊泡的再分配受阻，這就阻礙了形成新的突觸。這些發現表明了關於sAβ1-42的一種新的細胞內調節機制。

重要實驗結果

箭頭標示的地方為新突觸結構形成的地方，6E10為一種sAβ1-42的抗體，可以觀察到在抑制了sAβ1-42的作用之後，新的突觸又重新能夠開始產生。

sAβ1-42能夠使得突觸蛋白（Ser9）的磷酸化程度增高，並減少突觸蛋白與肌動蛋白的結合作用。

抑制CaMKK-CaMKIV路徑會阻止sAβ1-42誘導的突觸蛋白以及CaMKIV高度磷酸化。

討論

文章主要報道了一種新的分子機制，與由sAβ1-42引起的神經元功能紊亂有關。sAβ1-42增加了突觸蛋白Ser9的鈣依賴磷酸化，並最終導致了突觸內囊泡運輸受阻。由於阻礙了突觸囊泡在突觸間的再分配過程，sAβ1-42也阻礙了神經元形成新的突觸。這是首次對於阿爾茲海默症中突觸內囊泡運輸和突觸缺陷的展現，為人類預防或控制AD病症提供了理論依據。

參考文獻

1. Park D, Na M, Kim JA, et al. Activation of CaMKIV by soluble amyloid-β1–42 impedes trafficking of axonal vesicles and impairs activity-dependent synaptogenesis. Science Signaling. 2017; 10(487).

2.V. M.-Y. Lee, M. Goedert, J. Q.Trojanowski,Neurodegenerative tauopathies. Annu. Rev.Neurosci. 24, 1121–1159 (2001)

3.C. A. McLean, R. A. Cherny, F. W. Fraser, S. J. Fuller, M. J. Smith, K. Beyreuther, A. I. Bush,C. L. Masters, Soluble pool of Ab amyloid as a determinant of severity of neurodegeneration in Alzheimer』s disease. Ann. Neurol. 46, 860–866 (1999)

4.J. P. Cleary, D. M. Walsh, J. J. Hofmeister, G. M. Shankar, M. A. Kuskowski, D. J. Selkoe, K. H. Ashe, Natural oligomers of the amyloid-b protein specifically disrupt cognitive function. Nat. Neurosci. 8, 79–84 (2005).

5.H. Moreno, E. Yu, G. Pigino, A. I. Hernandez, N. Kim, J. E. Moreira, M. Sugimori, R. R. Llinás, Synaptic transmission block by presynaptic injection of oligomeric amyloid beta. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 5901–5906 (2009)

6.B. L. Kelly, A. Ferreira, Beta-amyloid disrupted synaptic vesicle endocytosis in cultured hippocampal neurons. Neuroscience 147, 60–70 (2007).

7.S. R. Krueger, A. Kolar, R. M. Fitzsimonds, The presynaptic release apparatus is functional in the absence of dendritic contact and highly mobile within isolated axons. Neuron 40, 945–957 (2003)

8.K. Staras, Share and share alike: Trading of presynaptic elements between central synapses. Trends Neurosci. 30, 292–298 (2007)

Cell：腸嗜鉻細胞介導腸腦軸對話的機制丨BioArt國科大論壇

Nature：RNA相變導致神經疾病的機制丨BioArt國科大論壇

精子與卵子受精識別的結構基礎丨BioArt國科大論壇

Nature：基因組中的「暗物質」與乳腺癌的發生丨BioArt國科大論壇

小鼠成纖維細胞到胰腺α細胞的譜系轉換丨BioArt國科大論壇

美國科學家在預測「情感共鳴」方面取得突破性進展丨BioArt國科大論壇

Cell：皮膚中調節T細胞對上皮幹細胞分化的促進作用丨BioArt國科大論壇

Biomaterials：肥大軟骨細胞移植物能夠促進長骨修復丨BioArt國科大論壇

BioArt，一心關注生命科學，只為分享更多有種、有趣、有料的信息。關注投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：fullbellies或郵箱：[email protected]。