潛心 30 年，這名科學搖滾明星有望改變阿茲海默病治療

「我相信，到 2025 年，我們將有一個可靠的消除阿茲海默病的方法。」

這個宣言來自 Rudolph Tanzi 博士，全球研究進行性大腦退行性疾病最著名的科學家之一。他共同發表了 500 多篇研究論文，是阿茲海默病領域最常引用的十個研究人員之一，也被 Thomson Reuter 列為在神經科學領域前 1%的研究人員。

根據世界衛生組織（WHO）的統計，2015 年全球約有 2980 萬人患有阿茲海默病。美國大約有超過 500 萬名患者。而根據《Lancet》的數據，2010 年患者數高達 569 萬，國內的研究人員按照老年人口比例和發病率推測，目前患者人數超過 800 萬。

Tanzi 博士在過去 30 多年來致力於研究阿茲海默病的遺傳原因。如果他的宣言能實現的話，這數千萬人的命運將得以改變。這個機會就在 Tanzi 博士開發的一種新葯上。這是一種被稱為「γ- 分泌酶調節劑（GSM）」的在研新葯，由 Tanzi 博士與加利福尼亞州大學聖地亞哥分校（UCSD）和美國國立衛生研究院（NIH）的 Steve Wagner 博士共同研發。GSM 預計將在今年年底前進行臨床安全試驗。這種新葯被寄予厚望，希望能使一部分阿茲海默病患者的病理學變化停止發展，從而阻止疾病的癥狀發生。

首個發現阿茲海默病基因的科學家

Tanzi 博士期望能在 2025 年之前控制阿茲海默病，就像現在醫生能夠控制心臟病一樣。他目前擔任麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）神經內科和遺傳學與衰老研究室主任，以及哈佛醫學院神經病學教授。

Tanzi 博士自 1980 年以來一直在研究神經系統疾病的分子遺傳基礎，當時他參與了導致亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease）基因定位的開創性研究，該基因是通過遺傳連鎖分析發現的第一種疾病基因。他曾在 1987 年和 1995 年共同發現了三種早髮型家族性阿茲海默病（EOFAD）基因，分別是 APP（澱粉樣前體蛋白），PSEN1（早老素 1）和 PSEN2（早老素 2）。之後在 Tanzi 博士的領導下，治癒阿茲海默病基金（Cure Alzheimer』s Fund）發起的阿茨海默病基因組計劃（Cure Alzheimer's Fund Alzheimer』s Genome Project）發現了其他幾個相關基因，包括在疾病中調節神經炎症的 CD33。這一成果被美國時代雜誌評選為「2008 年度十大醫療突破」之一。

▲Tanzi 博士合著的暢銷書籍，其中《解密黑暗》講訴了阿茲海默病的致病原因（圖片來源：亞馬遜 )

Tanzi 博士的成果使他獲得了多項殊榮，其中包括阿茨海默病研究的兩個大獎：「大都會人生基金會獎」和「Potamkin 獎」。2015 年，時代雜誌將他列為世界上最具影響力的 100 人之一。

阿茲海默病是一種漫長的告別

Tanzi 博士曾與參與錄製一首希望之歌「Remember Me」，呼籲公眾對阿茲海默病的關注。歌詞中唱到：「我希望自己不要被忘記。告訴我你永遠不會讓我走。當我找不到自己想說的話時，當我不認識自己在鏡子里看到的臉時，當我覺得自己在這個世界上被遺忘和迷失時，你會不會記得我？」

阿茲海默病是一種慢性神經退行性疾病，通常疾病進程緩慢，隨著時間的推移變得惡化。它也是導致老年人失智的主要原因（引起大約 60-70%的病例）。最常見的早期癥狀是難以記住近期事件（短期記憶喪失）。隨著疾病的進展，癥狀可能包括語言問題，迷失方向，情緒波動，失去動力，無法自理和行為問題。隨著病情惡化，患者的身體功能會逐漸喪失，最終導致死亡。診斷後的平均預期壽命為 3 至 9 年。

▲與正常的大腦（左）相比，阿茲海默病患者的大腦（右）皮層會發生瀰漫性的萎縮，像一個乾癟的核桃仁（圖片來源：wikipedia)

阿茲海默病是一個大腦被逐漸侵略的過程，會慢慢破壞人的記憶力和思維能力，最終造成功能喪失。目前只有少數幾種藥物可以用來改善 AD 患者的認知問題：其中大多是乙醯膽鹼酯酶抑製劑，另一些是 NMDA 受體拮抗劑。 這幾種藥物都用於緩解癥狀，並沒有真正觸及疾病本身，更談不上治癒或逆轉。全球還沒有一款藥物可以延遲或停止阿茲海默病的疾病進展。

目前人均預期壽命可以達到 80 歲，未來享有「百歲人生」已不是夢想。「我們的生命比以往任何年代都長。但問題是我們的壽命超過了我們的健康水平，特別是大腦的健康。現在所有的現代醫學突破能幫助我們活得更長，但如何使我們的大腦衰老速度減緩，使大腦跟上壽命延長的腳步？這就是我們現在要面對的問題。「Tanzi 博士說。

培養皿上的阿茲海默病

阿茲海默病治療手段的缺乏，原因在於對疾病機理的理解尚未取得突破。幾十年來，澱粉樣斑塊或神經元纏結是不是阿茲海默病的病因，一直是科學界廣泛存在的爭論。

當把相關的基因轉移到小鼠模型中，確實會生成 Aβ蛋白和炎症，導致大腦認知損傷，但是並沒有神經元纏結。小鼠模型並沒有具備阿茲海默病神經病理學的所有 3 個特徵：斑塊，炎症和神經元纏結。所以科學家們一直爭論：Aβ蛋白是否真的導致了這種疾病？

由於小鼠大腦與人類大腦沒有相似性，所以在小鼠模型中研究阿茲海默病的病理進展長期沒有取得突破。直到 Tanzi 博士發明的「培養皿上的阿茲海默病」體外三維模型解決了這項爭議。

2014 年，Tanzi 博士，SeHoon Choi 博士和 Doo-Yeon Kim 博士報道了第一個迷你人類阿茲海默病腦組織。使用這個腦組織模型，研究人員加入人類幹細胞誘導生成的神經細胞，構建了體外阿茲海默病神經病理學模型——「培養皿上的阿茲海默病」（參考資料 [2]）。有了該體外疾病模型，科學家幾十年來首次能夠對這種疾病進行真實觀察——澱粉樣斑塊如何形成，然後導致大腦的神經元纏結和發炎。

▲神經元從健康（左）到澱粉樣變（中）直至死亡被吞噬（右）示意圖（圖片來源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

在體外病理模型中，Tanzi 博士和團隊發現，阿茲海默病的腦組織首先會產生斑塊，接著產生了一些會殺死神經細胞的纏結。當使用 GSM 藥物阻止斑塊時，沒有發生任何神經元纏結。至此，Tanzi 博士發現了澱粉樣斑塊引起神經元纏結的第一個明確證據。他說：「再也沒有爭論了。所有數據表明，如果能使 Aβ蛋白水平降低，就能阻止阿茲海默病發生。」

這種 GSM 藥物就是 Tanzi 博士寄予厚望的阿茲海默病治療藥物，稱為γ- 分泌酶調節劑，通過體外實驗已經證明可以降低 Aβ蛋白和大腦神經纖維纏結。

阿茲海默病藥物研發困境

一方面是無葯可醫的現狀，另一方面是藥物研發的困境。阿茲海默病一直被譽為研發失敗率最高的疾病領域之一。2002 年到 2012 年，新葯研發人員總共嘗試了 244 種化合物，並啟動了 413 項臨床試驗。最終，只有 1 款藥物獲批，失敗率高達 99.6%，遠高於癌症新葯的研發失敗率（81%）。

最近數月內，一些跨國公司的阿茲海默病新葯大型臨床試驗相繼失敗：被寄予厚望的實驗性藥物 LMTX 未能幫助阿茲海默病患者。去年 11 月份，另一款有希望的藥物 solanezumab 也在現實面前敗下陣來。 由於這些藥物靶向 Aβ蛋白（solanezumab）或 tau 蛋白（LMTX），這是兩種積聚到患者腦組織的斑塊和神經元纏結的蛋白質，因此有人提出攻擊這兩類蛋白質錯誤的質疑，使得阿茲海默病的研究幾十年後似乎重回原點。

通過「培養皿上的阿茲海默病」體外三維模型觀察到，Aβ蛋白似乎是內源性 tau 蛋白積累的第一步。如果 Aβ蛋白是如此根本，為什麼靶向 Aβ蛋白積累的藥物試驗會失敗？ 今年年初，JAMA 雜誌對 Tanzi 博士進行了專訪（參考資料 [5])，專門就此事進行了提問。

Tanzi 博士認為是時機問題。Aβ蛋白在阿茲海默病很早期就出現了，最早可以在有疾病癥狀前的 10-15 年。現在用針對 Aβ蛋白的藥物治療阿茲海默病患者，就像用立普妥（atorvastatin）治療心臟病發作后出現充血性心力衰竭癥狀的患者一樣，一切都太遲了點。「所以這些在研新葯並不能幫助出現癥狀的患者降低 Aβ蛋白。」

阿茲海默病的新方向

科學家是否已經接近阿茲海默病的發病機制？Tanzi 博士談到， Aβ蛋白會導致星型膠質細胞炎症和神經元纏結的發生，這是業界的共識。這兩種現象發生后，纏結會導致更多的神經元死亡，更多的炎症發生。這是個惡性循環。Tanzi 博士認為關鍵是要弄明白，為什麼人體會發生 Aβ蛋白積聚？

應該弄清楚是什麼物質進入大腦觸發 Aβ蛋白生成，因為與 Aβ蛋白的生成和清除同樣重要的是 Aβ蛋白如何積聚和傳播。2015 年，他的團隊在《Science Translational Medicine》發表了一篇論文（參考資料 [3]），認為微生物（細菌，病毒和真菌）可以快速引發 Aβ蛋白積聚，看起來 Aβ蛋白是一種對付病原體的抗菌反應。這是一個全新的機制，為「什麼物質進入大腦而引發 Aβ蛋白積聚 」 提出了一個假設。目前關於 AD 病因的新研究方向中就認為有傳染的可能。

Aβ蛋白的作用就像一種經典的抗菌肽。它阻止病原體與宿主細胞的粘附，然後圍繞並捕獲病原體。在免疫領域，這被稱為納米網（nanonet）。在阿茲海默病里，這就是所謂的斑塊（plaque）。因此這樣看來，澱粉樣斑塊實際上是被捕獲到 Aβ蛋白網中的病原體的墳墓。

▲大腦皮質（左上方）和腦血管（右側）的老年斑塊中的 Aβ蛋白（棕色）（圖片來源：wikipedia）

關於微生物來源，人們提出了衣原體，包柔式螺旋體，皰疹病毒等不同的假設。為此， 治癒阿茲海默病基金發起了另一個項目——微生物組項目，通過對斑塊蛋白純化和 RNA 分析，解析內部究竟是哪種病原體。有可能是細菌，但即使這樣也很難發現候選藥物。

所以可以考慮的途徑是如何加強血腦屏障，阻止這些病原體入侵大腦。有趣的數據表明腸道微生物通過迷走神經進入大腦。也許我們可以阻止微生物進入迷走神經。即使無法阻止，我們也可以發現導致 Aβ蛋白快速積聚的最常見的病原體，也許可以用抗病毒藥物，抗生素甚至疫苗接種來治療。

2008 年，Tanzi 博士發現一種新的阿茲海默病基因叫做 CD33。現在已經知道，CD33 是開啟小膠質細胞的開關。小膠質細胞不是保護作大腦的哨兵，而是射殺自由基和細胞因子的士兵，最終大腦因為星形膠質細胞和小膠質細胞的炎症反應導致神經膠質增生和神經元細胞死亡。CD33 基因開啟這個過程，而另一個阿茲海默病基因 TREM2 將其關閉。因此 TREM2 和 CD33 就像神經炎症的陰陽兩面。現在在學術界和醫藥界，在小膠質細胞激活水平了解神經炎症是非常活躍的研究方向。

Tanzi 博士認為，5 年後，我們對阿茲海默病可能會有截然不同的認識。

未來：預防勝過最好的治療

Tanzi 博士用癌症和心臟病打比方。當治療一名體內腫瘤已經 2 寸大小並且影響器官功能的癌症患者，就不能對療效有太高期望。同樣，如果患有心臟病，就需要在病發前 10 至 20 年設法降低膽固醇。「與心臟病和癌症不同，（目前）在阿茲海默病癥狀發生之前我們不會進行診斷和治療。事實上，我們需要在患者出現癥狀 10 到 20 年之前就開始阻止澱粉樣斑塊的生成。」

據 Tanzi 博士介紹，目前在研的降低阿茲海默病 Aβ蛋白水平的療法主要有 3 種：β- 分泌酶（BACE）抑製劑， Aβ蛋白抗體（免疫療法）和γ- 分泌酶調節劑（GSMs）。

▲APP 蛋白加工和 Aβ蛋白生成過程，涉及β分泌酶和γ分泌酶（圖片來源：wikipedia）

需要說服 FDA 在阿茲海默病癥狀出現以前就打擊 Aβ蛋白。阿茲海默病必須進入早期治療領域，在 Aβ蛋白前體（APP）的水平。為了開發 GSM 藥物，Tanzi 博士花了 17 年。γ- 分泌酶是 Aβ蛋白生成途徑的關鍵酶，負責 Aβ蛋白水解和分泌到胞外。曾有公司開發γ- 分泌酶抑製劑（GSI），通過直接抑制γ- 分泌酶活性來抑制 Aβ總產生，但後來被發現會產生提高癌症風險的副作用。Tanzi 博士共同開發的是一種γ- 分泌酶調節劑（GSM），能夠有選擇性地抑制「壞的澱粉樣蛋白」（Αβ42）。GSM 不會完全抑制γ- 分泌酶，從而不會影響正常的生理過程，將不良副作用降至最小 。

▲γ- 分泌酶加工 Aβ前體蛋白的過程，生成 Aβ42，Aβ40，Aβ39，Aβ38 和 Aβ37 蛋白。（圖片來源：參考資料 [4])

Tanzi 博士和 Wagner 博士預計他們的新型 GSM 藥物將在今年年底前進入安全性試驗。如果一切順利，他表示可能會在 2018 年底之前進行人體試驗。這些試驗很可能在加利福尼亞州大學聖地亞哥分校和麻省總醫院進行。 如果一切順利，GSM 可以在五年之內就可以使用。

他說：「我們需要降低臨床試驗的門檻，找到早期腦部出現 Aβ蛋白積聚的人。然後，如果有一種安全的藥物可以減少斑塊，我們需要讓這些人服用它，使現在的斑塊病理現象不會在 10 年之後導致癥狀。就像試圖通過吹滅現在的一根火柴來預防未來的森林火災。」

現在，人們可以服用他汀類藥物來安全地選擇性降低」壞的膽固醇」（LDL），使冠狀動脈疾病和中風的風險降低 25%-30%。不久的將來，人們也會有一種藥物選擇，可以安全地降低「壞的 Aβ蛋白」，預防阿茲海默病的痴呆症狀發生。

如果 GSM 顯示出希望，「雪球將開始真的滾動」。這就是 Tanzi 博士消除阿茲海默病的計劃。

這種選擇也許是 GSM 單葯，或者是在研新葯的雞尾酒療法。畢竟這一領域還有許多科學家在勇敢挑戰。繼單抗藥物 solanezumab 在去年受挫后，禮來仍與阿斯利康合作繼續開發 BACE 抑製劑 AZD3293 的 3 期臨床。百健的單抗藥物 aducanumab 靶向β澱粉樣斑塊 ，被一些人認為是最有希望成功的在研新葯，目前也在 3 期臨床。在試圖治癒疾病的 BACE 抑製劑和單抗藥物屢遭失敗的時候，包括默沙東和羅氏在內的公司開始關注那些剛剛出現痴獃跡象的早期或者先兆患者中開始臨床試驗，以期能推遲疾病的發生和發展。

時尚雜誌 GQ（Gentlemen's Quarterly）曾把 Tanzi 博士譽為「科學界的搖滾明星」。畢竟，這名神經遺傳學家在著名的美國搖滾樂團空中鐵匠（Aerosmith）的最後一張專輯中擔任鍵盤手，也經常登台演出。

▲從左至右，Tanzi 博士，Joe Perry 先生和美國國家衛生研究院的 Francis Collins 博士登上 2009 年 GQ 雜誌的「Rockstars of Science」系列（圖片來源：Geoffrey Beene/ GQ）

正如媒體說的那樣，Tanzi 博士「在麻省總醫院的工作也讓阿茲海默病研究界發生搖滾」。希望 2025 年以前，我們真的能實現這個目標。

參考資料：

[1] One Doctor's Hopeful Plan To Eradicate Alzheimer's

[2] A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer』s disease

[3] Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer』s disease

[4] Potential Use of γ-Secretase Modulators in the Treatment of Alzheimer Disease

[5] Alzheimer Outlook Far From Bleak

[6] Neurogenetic Pharmaceuticals 官網

[7] 哈佛大學官網