是敵是友：阿片類藥物和免疫系統

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關鍵詞１：臨床現狀

阿片類藥物廣泛用於急慢性疼痛治療，幾乎每一位手術患者在圍術期都接受不同程度的阿片類藥物治療。對於麻醉科醫生，甚至是所有臨床醫生來說，每天都在使用阿片類藥物，即便行內窺鏡檢查的患者也會接受不等量的阿片類藥物治療。但是，即使在美國這樣的發達國家，仍然沒有很好地解決圍術期疼痛的問題。由此可見，臨床醫學對阿片類藥物的了解仍不全面。

即便麻醉科醫生自認為對阿片類藥物非常了解，但是仍然沒有制定選擇阿片類藥物種類和藥物劑量的金標準或指南。劉仁玉教授研究團隊於2017年發表在《外科學年鑒》的研究，調查了阿片類藥物在手術患者中的使用率和差異以及與阿片類藥物使用相關的潛在危險因素。研究結果顯示，阿片類藥物在手術患者中的總體使用率很高，但是阿片類藥物的應用在不同性別、年齡、種族、體質指數（BMI）群體之間差異很大，甚至在某些亞專科（如骨科、神經外科）中，阿片類藥物的使用率高達百分之二十幾，這些阿片類藥物的使用可能對患者預后產生嚴重的影響。如果接受手術的患者本身長期服用阿片類藥物，麻醉科醫生如何對其進行鎮痛治療是非常棘手的問題。

關鍵詞２：免疫功能

阿片類藥物對患者預后產生影響的作用機制是懸而未決的難題，其中阿片類藥物對免疫功能的影響一直是人們關注和研究的熱點。

有研究者提出，阿片類藥物對細胞免疫和體液免疫均有一定程度的抑制作用，包括淋巴細胞增殖和分化、自然殺傷細胞（NK）活性、細胞因子生成和釋放、抗體產生等。

另有一些研究表明，無論是動物實驗還是臨床試驗，不論是短期還是長期使用，阿片類藥物都會對免疫系統產生抑制作用，但是目前缺乏充分的證據支持這種假說。

劉仁玉教授研究團隊發現，不同阿片類藥物對免疫系統的影響並不一致，並且不同的阿片類藥物對患者預后（尤其是腫瘤患者預后）的影響也存在差別。阿片受體是介導內源性阿片肽生物學效應和外源性阿片類物質鎮痛等藥理作用的受體，越來越多的證據表明阿片受體不但存在於中樞神經系統，亦存在於免疫細胞上。

多項流行病學、動物學、細胞學研究表明，μ受體拮抗劑可以控制腫瘤的生長或者轉移。有動物實驗發現，腫瘤細胞的生長需要血供，而嗎啡可以促進血管的再生。隨後有麻醉科醫生提出，如果研發出可抑制這種血管再生的藥物，則可能控制腫瘤的生長和轉移。

也有觀點認為，採用局部麻醉和全身麻醉方式，對乳腺癌手術患者的術后複發率有不同影響。一項於2015年發表在《腫瘤》雜誌的大型前瞻性隊列研究，共納入34,188例患者，探討阿片類藥物是否會改變免疫功能，從而潛在地影響癌症複發。研究結果顯示，並無證據證明長期使用阿片類藥物與乳腺癌複發之間存在密切聯繫。但是該研究中存在的問題是，把阿片類藥物概括得太為廣泛，每個阿片類藥物都有其特點，不能一概而論，應將強效阿片類藥物和弱效阿片類藥物進行區分。

一項於2014年發表在《麻醉與鎮痛》雜誌的回顧性隊列研究發現，與全身麻醉和系統性阿片類藥物使用相比，硬膜外麻醉和芬太尼鎮痛並沒有改善根治性前列腺切除術患者的腫瘤結局。而另一項針對μ受體激動劑的研究發現，是否使用μ受體激動劑的患者，其成活率和腫瘤複發率存在差異，這是阿片類藥物對腫瘤預后產生影響的一個有力證據。之所以不同的研究出現截然相反的結果，可能是由於阿片類藥物給藥方式不同、手術方式不同，對預后水平產生了影響。

關鍵詞３：未來方向

劉仁玉教授研究團隊就阿片類藥物對巨噬細胞的影響進行了相關研究。以阿片類藥物對巨噬細胞吞噬功能的影響為例，該研究團隊將腫瘤細胞標記為紅色熒光，中樞神經系統的巨噬細胞標記為綠色熒光，通過阿片類藥物激活巨噬細胞，並在光鏡下觀察其吞噬腫瘤細胞的過程，比較嗎啡、地佐辛、Salvinorin A、丁丙諾啡四類藥物的作用。其中Salvinorin A是純粹的κ受體激動劑，地佐辛和丁丙諾啡是μ受體部分激動劑和κ受體拮抗劑。觀察結果表明，嗎啡作為阿片受體的全激動劑，可能對巨噬細胞的吞噬功能有抑制作用，而Salvinorin A、地佐辛和丁丙諾啡這三類藥物對巨噬細胞吞噬功能的影響無顯著差異。由此可見，不同的阿片類藥物對某一系統巨噬細胞的吞噬作用也會產生不同影響。

雖然各種新型鎮痛藥物不斷問世，但阿片類藥物仍然是治療中重度疼痛的主要藥物。阿片類藥物的短期還是長期使用都非常廣泛，不僅是麻醉科醫生，甚至外科、內科醫生也經常接觸到阿片類藥物的使用。在美國，由於阿片類藥物過量導致的死亡數量已經遠遠超過車禍。

有一點是可以肯定的，阿片類藥物是免疫系統的重要調節劑，可能促進免疫系統的作用，也可能抑制免疫系統的作用，並且可能對於不同的腫瘤細胞發揮的作用也不相同。希望未來有更多的研究者加入這個隊伍，研發出既能抑制腫瘤生長和轉移，又能控制患者疼痛，且副作用少的新葯，真正地使患者受益。

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