古巴非小細胞肺癌疫苗詳細介紹

針對不久前央視新聞報道的能夠挽救晚期非小細胞肺癌患者的新型治療型疫苗引起了廣大肺癌患者的關注，不少患者和家屬諮詢這款疫苗的療效到底如何？適用於哪些患者？目前有哪些渠道可以獲得？

為了讓肺癌患者能夠客觀詳細的全面了解這款已在古巴上市多年的治療型疫苗，全球腫瘤醫生網親自前往古巴考察，與古巴肺癌疫苗官方治療中心建立正式合作關係，開通古巴疫苗購買綠色通道，並已成功組織兩期團購活動，為肺癌患者帶回生存的希望。並為肺癌患者整理出詳細的古巴肺癌疫苗介紹。

古巴非小細胞肺癌疫苗--Vaxira®

配方：

每瓶VAXIRA®含有：單抗體Racotumomab 1.00 mg，氫氧化鋁[Al(OH)3] 5.00 mg，三羥甲基氨基甲烷 12.14 mg，氯化鈉 3.40 mg

原理：

Vaxira®是一種治療非小細胞肺癌（NSCLC）的疫苗，是一種免疫治療劑，主要成分有抗獨特型單克隆抗體Racotumomab和氫氧化鋁（AH）輔劑。雖然AH有助於增加抗體的產生，但是它既不會產生免疫型也不能夠用作半抗原。AH可以作為注射部位處的一個貯囊，緩慢地釋放出抗原。同時，AH還可以促使形成吸引免疫活性細胞（如產生抗體的漿細胞）的肉芽腫。AH可以對單核細胞形成直接刺激，使其產生活化T細胞的炎性細胞因子。除此之外，AH還能夠刺激B細胞反應。

作為一種抗獨特型單克隆抗體，Racotumomab能夠使患者對癌細胞內某些特定的糖基化神經節苷脂3作出有力的免疫反應。 Vaxira®可以治療早期、中期、晚期（IIIB/IV期）NSCLC患者，提高生活質量，延長生存時間。

Vaxira®具有良好的耐受性，且安全性能表現較佳。常見的副作用都只出現在局部（注射部位），而且比較輕微，持續時間短（注射部位輕微紅腫）。

古巴非小細胞肺癌疫苗的適應症：

【肺癌類型】：非小細胞肺癌

【肺癌分期】：早期，IIIB期（中期）或IV期（晚期腦轉移除外）。

【介入時機】：第一線化療、放療患者，需完成該療程治療后使用，高齡或身體情況不能承受一線治療時單獨使用。

【原 理】：疫苗雖不能百分之百治癒肺癌，但它促使病人的身體產生EGF(表皮生長因子)抗體，而EGF是肺癌細胞增生的關鍵。用疫苗配合化療和放療等其他治療，可以更有效控制腫瘤，將肺癌變成慢性病，患者帶病生存時間長。（疫苗本身並不能夠完全代替放、化治療，但能夠產生靶向抗體）

【保存條件】: 低溫2-8度冰箱保存

患者親自到古巴治療，建議體力狀況的要求:ECOG的數值不能超過2，或由家屬前往古巴帶回疫苗。

附錄：體力狀況ecog評分標準：

級別 (體力狀況說明）

0 活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；

1 能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；

2 能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少於一半時間可以起床活動；

3 生活僅能部分自理，日間一半以上時間卧床或坐輪椅

4 卧床不起，生活不能自理；

靶點

神經節苷脂屬於寬泛意義上的糖脂，其結構中含有神經氨酸（也稱作唾液酸），位於細胞膜的外層。

與許多哺乳動物包括類人猿進行對比，我們無法在正常的人體組織和體液中檢測到NeuGcGM3 神經節苷脂的存在。究其原因，這是由於250多萬多年的基因突變，使得人體細胞內缺少了單磷酸-N-乙醯神經氨酸羥化酶（CMAH）。

但是，NeuGcGM3 神經節苷脂卻在某些人體癌細胞內獲得高效表達，如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤及其他兒童腫瘤細胞中已經被證實其存在。

在非小細胞肺癌受測樣本中，檢測到超過90%的非小細胞肺癌內都有神經節苷脂。

正常細胞某種癌細胞

癌細胞內NeuGcGM3 神經節苷脂三糖結構及其表達

人體癌細胞內之所以存在NeuGc，是由於患者可以直接從飲食中代謝攝入NeuGc分子。這些分子能夠最先進入腫瘤細胞，很有可能是因為他們的代謝作用較快。此外，腫瘤微環境中的低氧條件也被認為是致使癌細胞內出現神經氨酸轉運體的誘因，研究證明，在致癌性轉化期間，神經節苷脂表達水平同時出現質和量的變化。調節細胞生產 、免疫耐受性（偶然腫瘤微環境免疫調節）、新陳代謝及腫瘤血管形成與其過表達都有著一定的關係。

綜上所述，上述內容表明神經節苷脂在癌症治療的過程中是一個很有吸引力的靶點。

Racotumomab

Racotumomab是一種抗獨特型抗體，可以在自己的獨特型中模擬出糖基化神經節苷脂（NeuGcGM3）。

因此，進行皮內注射時，Racotumomab可以作為替代抗原，並使免疫系統活化，以使免疫系統在其表面產生抗癌細胞（表達式為NeuGcGM3）的特定反應。

A.Racotumomab注射入體內B.產生抗體C.抗體識別腫瘤細胞表面神經氨酸

抗獨特型抗體

因抗獨特型抗體可以用作抗原，所以這種抗體較為獨特。參與抗原識別的抗體所處的部位被稱之為獨特型。利用Jerne的獨特型網路理論，可以解釋抗獨特型抗體存在的原因。Jerne在其理論中假定免疫系統在產生抗某種抗原的特定抗體之後，能夠針對第一種抗體的獨特性產生抗體。反過來說，就是這種新的抗體可以產生新的獨特型抗體，從而構建一個獨特型相互作用的網路。所以，利用獨特型和抗獨特型網路，可以從內部實現對免疫系統的控制。

獨特型網路假設預測，由於抗體所處部位各不相同，且每種抗體又都和各自的抗原以及其他抗體相連，所以可以利用獨特型在免疫網路中模擬出外來抗原環境。根據這一理論，接種某種已知的抗原后，可以促使產生抗這種抗原的抗體，記為Ab1。這些Ab1抗體能夠產生一系列的抗獨特型抗體，記為Ab2。這些特殊抗體的獨特型融入Ab1的抗原結合部位，使得這些特殊抗體對普通抗原產生特定的免疫反應。因此，接種Ab2抗體可以促使產生Ab3（抗抗獨特型抗體），而這種Ab3抗體又可以識別出Ab1識別到的原始抗原。

因此，根據獨特型網路理論得出一條實際結果，即利用獨特型可以模擬出任何一種已有抗原，或可以將獨特型用作替代抗原。

利用這一類型中的某些Ab2抗體來激發免疫系統，以此來誘導產生抗腫瘤抗原的保護性免疫。

評估Racotumomab

在研製出抗獨特型抗體后，我們做了一系列的試管內實驗：

特效性：

Racotumomab能夠在不同種類的抗苷脂抗體中有識別特效，通過間接ELISA觀察，在被不同的單克隆抗苷脂抗體所覆蓋的標本中，Racotumomab只與單克隆抗體P3產生反應，不與其他單克隆抗苷脂抗體發生反應。（如圖）

免疫性

為證明Racotumomab的免疫反應，分別在三種動物體內做實驗：Balb/c白鼠，猴，雞。

1，Balb/c白鼠實驗

能夠產生抗獨特性抗體（Ab3）反應

在血清內發現Ab3對抗神經苷脂

Ab3血清抑制P3單抗向Racotumomab結合

2，猴血清抗體反應實驗結果

疫苗可以使體內產生主導和大量的獨特性抗體

Ab3血清抑制P3單抗與Racotumomab結合，抑制並且為特異性識別

特異性抗體反應產生的免疫球蛋白是IgG

特異性抗體可以在體內維持4個月以上

沒有產生對特異性抗體的不良反應，在大部分哺乳動物中神經苷脂的表達是極為類似的

3，雞血清抗體對Racotumomab反應

所有注射疫苗的動物血清中，都含有大量抗Racotumomab分子的反應

Ab3血清抑制P3單抗與Racotumomab結合，抑制並且為特異性識別

刺激細胞免疫能力

在注射Racotumomab后能促進淋巴細胞向動物體內的肺癌集中，如圖13.黑色箭頭標記為CD4+，分別為對照組與疫苗組。

切片為肺癌細胞切片，黑色標記為CD4+淋巴系統反應

A.對照組 B.Racotumomab肺癌疫苗組

Racotumomab抗腫瘤效果：

第一批抗腫瘤實驗中，通過Racotumomab與KLH（一種軟體動物血藍蛋白，作用為攜帶運輸免疫細胞）。

通過Racotumomab-KLH的治療，患有Lewis癌症的C57BL/6小鼠提高了相當時間的生存率。

Racotumomab抗轉移效果：

之後實驗者用提前注射通過Racotumomab，而無KLH的治療，患有Lewis癌症的C57BL/6小鼠很大程度的減少了轉移率。

Racotumomab聯合培美曲塞的抗腫瘤效果：

在小鼠對照試驗中，無論單用Racotumomab/氫氧化鋁或者Racotumomab/氫氧化鋁聯合培美曲塞都證明對抗非小細胞肺癌的極高有效率與承受力。

Racotumomab促使癌細胞凋亡以及抗產生新腫瘤血管

在動物模型試驗中，VAXIRA®證明可以促進癌細胞凋亡以及減少新的腫瘤血管生成。

圖示肺癌切片，黑色標記為凋亡的癌細胞。

A.對照組 B.Racotumomab肺癌疫苗組

圖示肺癌切片，紅色標記為新生的癌細胞血管。

A.對照組 B.Racotumomab肺癌疫苗組

毒理性研究

Racotumomab疫苗的耐受性使用中，表現良好。Racotumomab疫苗在動物實驗中沒有對體重、飲食以及其他藥物產生耐受反應。

在單劑量，雙劑量，基因突變，甚至是10倍的大劑量疫苗注射實驗中，都體現了良好的耐受性，不對人體產生毒副作用。

晚期非小型細胞肺癌臨床試驗

首次試驗入選71名患者，實驗結果公布在2007年醫學雜誌Cancer Biology & Therapy 6:12, 1847-1852; December中，所有參加實驗的患者都接受了常規的肺癌治療（手術、放療、化療），大部分患者接受的化療藥物為卡鉑、長春鹼4-6周期。

受試者接受15瓶劑量Vaxira®疫苗，皮下注射，前5劑量為每14天一次，其餘的為28天一次。直到患者病情惡化為止，改為其常規治療。71名患者中有4名患者僅注射少於5劑量疫苗（5,6%），另外53名患者接受5-15劑量疫苗（75%），其餘14名患者接受量超過15劑量（19,4%）。

受試者年齡範圍為34-80歲；肺癌IIIB期患者34名，IV患者37名；42名男性，29名女性；65名患者有長期吸煙史，6名患者沒有吸煙史；肺鱗癌15名，肺腺癌45名及11名大細胞肺癌。

實驗結果：

平均整體生存時間16.36個月（95%IC14,02-18,70），中位生存9.93月，（95%IC8,16-11,25），一年以上生存率為34%。

治療患者數量平均生存時間（月）中位生存（月） P

對照實驗組：40名未接受疫苗治療

Vaxira®疫苗組：71名接受疫苗治療

在最近的一次雙盲實驗中，參加受試176名非小細胞患者。患者每14天接受Vaxira®疫苗治療或安慰劑治療，共計5劑量。（介入階段，療程2個月）

Placebo（安慰劑組）6.9個月

Vaxira®疫苗組10.9個月

實驗證明Vaxira®疫苗的安全性，有效性，控制率及能夠幫助患者延長壽命。

以上實驗結果被公布在2012年歐洲腫瘤大會（ESMO2012）。

目前古巴肺癌疫苗已經在古巴秘魯等地批准臨床使用應用多年，當地居民免費接受治療。對於國外的患者，想要獲得疫苗並不容易，美國也剛步入臨床試驗階段，雖然整體費用並不高，與一般靶向藥物差不多，但是由於路途遙遠，語言差異等問題，還是讓很多肺癌患者望而卻步。

2017年1月，美國正式開展非小細胞肺癌疫苗聯合PD-1治療晚期肺癌的臨床試驗（NCT0295529

為了讓更多的國內肺癌患者也能享受到世界一流的醫學成果，接受幾乎無毒副作用的肺癌疫苗治療，有效延長生存期，最大限度的提高生活質量，2017年1月，全球腫瘤醫生網組織古巴肺癌疫苗團購活動，順利前往為肺癌患者帶回疫苗。

古巴醫院環境

Ruben教授面診和取葯

將疫苗放置在保溫箱帶回國內

據全球腫瘤醫生網報道，目前，這種最新型的肺癌疫苗未在國內上市，全球腫瘤醫生網已經與古巴肺癌疫苗官方治療中心建立正式合作關係，可協助肺癌患者接受治療或協助患者家屬前往古巴將疫苗帶回國內，我們將定期舉辦團購活動，協助肺癌患者以最便捷的方式獲得疫苗，想參加團購的肺癌患者，可以關注全球腫瘤醫生網公眾號或致電全球腫瘤醫生網諮詢團購詳情。