胰腺癌的病因與預防

胰腺癌病因

(一)發病原因

胰腺癌的病因尚不十分清楚。胰腺癌發生與吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食、過量飲用咖啡、環境污染及遺傳因素有關;近年來的調查報告發現糖尿病人群中胰腺癌的發病率明顯高於普通人群;也有人注意到慢性胰腺炎病人與胰腺癌的發病存在一定關係，發現慢性胰腺炎病人發生胰腺癌的比例明顯增高;另外還有許多因素與此病的發生有一定關係，如職業、環境、地理等。

1.吸煙動物試驗已證明用煙草酸水飼餵動物可以引起胰腺癌，一組大樣本調查結果顯示吸煙者發生胰腺癌的機遇較不吸煙者高出1.5倍，吸煙量越大發生胰腺癌的機會越高，如每天吸煙1包者胰腺癌發生在男女兩性各高出不吸煙者4及2倍。以上資料說明在一部分人中吸煙可誘發胰腺癌發生。

2.不適當的飲食近年來有學者把胰腺癌發生增多歸因於飲食結構不當之故。動物試驗證明，用高蛋白、高脂肪飲食飼養之動物，可使動物胰腺導管細胞更新加速且對致癌物質敏感性增強。國內學者沈魁等明確提出：飲食結構與胰腺癌發生關係密切，食肉食多者易發生本病。日本學者指出近年來日本胰腺癌發病率增加與日本人飲食結構歐洲化有關。即進食高蛋白、高脂肪過多。還有學者認為食用咖啡者發生胰腺癌機會較多，但未得到進一步證實。

3.糖尿病與胰腺癌有糖尿病者易患胰腺癌早已為人所知;但近年來的研究指出，糖尿病病人發生胰腺癌者為無糖尿病病人的1倍，且有增加的趨勢;也有人認為其為正常人群的2～4倍，甚至有資料報道其發病率可達消化系統惡性腫瘤的12.4%，但兩者之間的真正關係不明確。

4.慢性胰腺炎與胰腺癌早在1950年Mikal等就注意到慢性胰腺炎和胰腺癌的關係，1960年Panlino-Netto又指出，只有胰腺鈣化的慢性胰腺炎病人才和胰腺癌同時存在，1977年White進一步指出，在原發性鈣化的慢性胰腺炎中僅有3例合併胰腺癌，占2.2%。慢性胰腺炎和糖尿病可能和胰腺癌的發生有一定關係。慢性胰腺炎常和胰腺癌同時存在，據Mikal等(1950)報道100例屍體解剖的資料，49%在顯微鏡下有慢性胰腺炎的表現，84%有胰腺間質纖維化。由於胰腺癌可使胰管梗阻，從而導致胰腺炎的發生，所以兩者孰為因果很難確定。有人認為，伴有陳舊性鈣化的慢性胰腺炎，其鈣化灶有致癌作用。Panlino-Netto(1960)報道，只有胰腺鈣化病人，胰腺炎才和胰腺癌同時存在。但在White(1977)的胰腺炎病例中，有原發性鈣化者，只有3%合併癌，此外胰腺癌也偶可發生鈣化。至於胰腺癌和糖尿病的關係，也不十分明確。胰腺癌病人約5%～20%伴有糖尿病其中有80%的病人是在同一年中先後發現糖尿病和胰腺癌的。大量病例也證明，糖尿病病人如發生癌，有5%～19%位於胰腺，而非糖尿病病人只4%的癌發生在胰腺，說明糖尿病病人似乎傾向於發生胰腺癌。Sommers等(1954)報道，28%的糖尿病病人有胰管增生，而對照組只9%有胰管增生，設想在胰管增生的基礎上可發生癌。Bell(1957)報道40歲以上男性的屍體解剖共32508例，糖尿病病人的胰腺癌發生率較非糖尿病病人高一倍以上。但也有一些證據說明，胰腺癌的發病和糖尿病並無明顯關係。據Lemass(1960)報道，胰腺癌合併糖尿病的病人，並無胰島細胞受到破壞的病理變化。一些胰腺癌病人的糖代謝可以受到一定程度的損害，這可能是由於胰島細胞儘管沒有病理變化，但胰島素的釋放受到了某種干擾的緣故。也有人認為，胰腺癌合併糖尿病並無其特殊性。在一般居民中糖尿病的發生率也達10%。

5.基因異常表達與胰腺癌晚近關於胰腺癌發生的基因學研究較多，基因異常表達與胰腺癌的發生密切相關，各種腫瘤的發生與細胞基因的關係是目前研究癌症發生原因的熱點，在各基因家族中，K-ras基因12位點的突變和胰腺癌的發生有密切關係，而抑癌基因P53，以及最近克隆出來的MTSl等的失活也有影響。由於癌的發生是一個多因素過程，可能存在多種癌基因或抑癌基因的激活與失活，而且和家族遺傳也不無關係。

6.內分泌紊亂胰腺癌的發生也可能和內分泌有關係，其根據是男性發病率較絕經期前的女性為高，女性在絕經期后則發病率增高，與男性相似。有自然流產史的婦女發病率也增高。

7.膽汁的作用多年來有人認為，膽汁中含有致癌因素，因膽汁可逆流至胰管，而胰腺組織較膽管對致癌因素更為敏感，所以胰腺癌遠較膽管癌多見。同時，在胰腺癌中，接觸膽汁機會更多的胰頭部分，癌發生率更高，而癌又多起源於導管而非腺泡，也說明這種看法有一定根據。

(二)發病機制

1.病變部位原發性胰腺癌可發生於胰腺的任何部位，但發生在胰頭部者最為多見。據大量病例統計，發生於胰頭者較胰腺體尾部約多一倍，即胰頭癌占60%～70%，胰體尾部癌占25%～30%;另有少數病例，癌彌散於整個腺體，而難於確定其部位。Bramhall等研究發現在手術治療的胰腺癌中80%～90%的腫塊位於胰頭部。抗癌協會胰腺癌專業委員會最近資料顯示胰頭癌占70.1%，胰體尾部為20.8%，全胰癌占9.1%。

2.大體病理肉眼觀胰腺癌表現並不一致。胰腺癌時胰腺的大體形態取決於病程早晚及癌腫的大小。當癌腫不大時，瘤塊深藏於胰腺內，不能從胰腺表面見之，只有在捫診時有不規則結節的感覺。當癌腫增大后，則胰腺的外形發生改變，可在胰頭部或體尾部有局限性腫塊脹大。瘤塊與其周圍的胰腺組織分界不很清楚。在切面上胰腺癌腫多呈灰白或淡黃白不規則形態，亦可呈黃白色或灰白色。還可見有帶棕色或棕紅色的出血斑點或壞死灶。在有液化的癌瘤內可見有混濁的棕灰色黏液性液體，有的呈小囊腔樣，胰腺本身常因伴有纖維組織增多，使其質地堅實，有的並有胰腺萎縮，在胰腺內可見有局限性脂肪壞死灶，這可能是由於癌腫使胰管梗阻，胰管破裂，胰液外溢，引起胰腺內局部脂肪壞死。胰腺癌的大小差別甚大，與病程長短有關。一般腫塊直徑常在5cm以上。位於胰頭部的癌大多極為堅硬，癌組織與正常腺體組織無明顯界限，有時這種硬性癌且可廣泛浸潤胰周組織，致胰腺黏結在一團癌腫組織中不能辨認;但有時癌組織也可位於胰腺的中心部分，外觀與正常胰腺無異，僅胰頭部特別堅硬。切面上亦可見纖維組織增生甚多而腺體組織明顯減少，與慢性胰腺炎難以鑒別。

胰腺癌可來源於胰管、腺泡或胰島。通常胰腺癌以源自胰管上皮者為多，約佔總病例的85%，源自腺泡及胰島者較少;前者主要發生在胰頭部，而後者則常在胰體或尾部。

3.組織學改變胰腺癌的顯微鏡下所見主要取決於腺癌組織分化程度，高分化者，形成較成熟的胰腺腺管狀組織，其細胞主要為高立方體，大小相近，胞漿豐富，核亦相仿，多位於底部，呈極化分佈。分化不良者可以形成各種形態甚至不形成腺管狀結構，而成為實心的條索狀，巢狀、片狀、團簇狀瀰漫浸潤。細胞大小和形態不一，可呈球形、圓形，或多角形，邊界不太清楚，核位置也不一，核大染色深，無核仁。胰腺癌的胰管樣結構呈不規則排列，其上皮細胞呈復層排列，細胞核的位置不一(圖1)。當胰管上皮增生而有乳頭樣突出時，可是乳頭樣結構，稱乳頭狀胰腺癌。偶可見有杯狀細胞化生，也可見鱗狀細胞化生。電鏡下，可見粘原顆粒(Mucinogengranules)但無酶原顆粒(zymogen granules)，它們都來自較大的胰管上皮細胞。鱗狀細胞變性明顯時，稱為腺樣鱗狀細胞癌(adenosquamouscell carcinoma)，或腺棘皮癌(adenocanthoma)。鏡檢尚可見程度不等的灶性出血、壞死和脂肪變，稱囊性腺癌。如伴有胰管梗阻，則可見胰腺腺泡萎縮，伴乳頭樣增生。

4.胰腺癌的病理分期胰腺癌絕大多數(>80%)起源於導管上皮細胞，其中又以來自胰腺的一、二級大的胰管上皮細胞的腺癌占多數。少數可來自胰腺的小胰管上皮細胞。來自大、中、小胰管的胰腺癌，因其質地堅硬，統稱為硬癌。起源於胰腺泡細胞的胰腺癌較少見，癌瘤質地柔軟，成肉感型。

(1)日本胰腺病協會推薦標準：

日本胰腺病協會推薦標準T1～T4即T1腫瘤直徑≤2.0cm，T2∶2.1～4.0cm;T3∶4.1～6.0cm;T4>6.0cm。N示淋巴結受累情況;N0為沒有淋巴結受累;N1為胰腺周圍淋巴結受累;N2有次級淋巴結受累;N3有近區域第三級淋巴結轉移。S示胰腺包膜受累情況：S0指胰腺包膜未受侵犯，S1指疑有胰腺包膜浸潤，S2指肯定有胰腺包膜受浸潤，S3指胰腺周圍器官受浸潤。Rp示腹膜后受累情況：Rp0示無腹膜后受累，Rp1疑有腹膜后受累，Rp2肯定有腹膜后受累，Rp3示嚴重的腹膜后侵犯。V示胰周血管受累情況，主要指門靜脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈受累情況：V0指無血管受累，V1疑有血管受累，V2肯定有血管受累，V3血管嚴重受侵犯。日本胰腺癌協會將胰腺周圍淋巴結分為18組，3站。

(2)TNM分期：胰腺癌的病理分期有助於治療方案的選擇和預后評估。常用的都是TNM分期，下面分別介紹2002年國際抗癌協會(UICC)和日本胰腺病協會(JPS)最新修訂的分期標準。美國癌症聯盟(AJCC)的分期標準與UICC標準大致相同UICC分期第六版(2002)。

①T分期：

Tx：原發腫瘤不能確定

To：無原發腫瘤證據

Tis：原位癌(包括Pan In Ⅲ)

T1：腫瘤局限於胰腺≤2cm

T2：腫瘤局限於胰腺>2cm

T3：腫瘤有胰外浸潤，但未侵犯腹腔乾和腸系膜上動脈

T4：腫瘤侵犯腹腔乾和腸系膜上動脈(不能切除原發灶)

②N分期：

Nx：局部淋巴結轉移不能確定

No：無局部淋巴結轉移

N1：有局部淋巴結轉移

③M分期：

Mx：遠處轉移不能確定

Mo：無遠處轉移

M1：遠處轉移

(3)JPS分期：第五版(2002)。

①T分期：

Tis：原位癌

T1：腫瘤局限於胰腺≤2cm

T2：腫瘤局限於胰腺>2cm

T3：腫瘤侵犯膽道、十二指腸或其他胰周組織

T4：腫瘤侵犯下列任意一項——毗鄰大血管(如門靜脈、動脈)、遠離胰腺的神經叢或其他器官。

②N分期：

No：無淋巴結轉移

N1：第一站淋巴結轉移

N2：第二站淋巴結轉移

N3：第三站淋巴結轉移

③M分期：

Mo：無遠處轉移

M1：有遠處轉移

5.胰腺癌的轉移胰腺癌由於其生長較快，胰腺位於腹膜后，周圍有重要器官加之胰腺血管、淋巴管較為豐富，胰腺又無包膜，往往早期發生轉移，或者在局部直接向胰周侵犯，或經淋巴管和(或)血管向遠近器官組織轉移，其中最常侵犯的部位有膽總管、十二指腸、肝、胃、橫結腸及上腹部大血管。此外，胰腺癌還可沿神經鞘向外轉移，而胰腺恰巧橫卧於上腹部許多神經叢之前，以致癌腫往往較早期侵犯到這些神經組織，尤以後腹壁神經組織最易受累。正是由於胰腺癌極易在局部直接蔓延，或經淋巴、血管以及神經向外擴散轉移，從而構成了其多樣化的臨床表現。故臨床上對進展期或晚期患者，或因臟器、血管、神經浸潤，或因有淋巴結轉移，多無法根治性切除，即使可姑息性切除，術后短期內也多因複發而死亡。胰腺癌的轉移主要通過以下幾種方式：

(1)胰內擴散：胰腺癌早期即可穿破胰管壁，以浸潤性導管癌的方式向周圍胰組織浸潤轉移。顯微鏡下，癌組織浸潤多局限於距肉眼判定腫瘤邊緣的2.0～2.5cm以內，很少超過3.0cm，因解剖學上的關係，約70%的胰頭癌已侵及鉤突。

(2)胰周組織、器官浸潤：胰腺癌可向周圍組織浸潤蔓延，膽總管下端之被壓迫浸潤即是一種表現。此外，十二指腸、胃、橫結腸、脾臟等也可被累，但不一定穿透胃腸道引起黏膜潰瘍。胰體尾癌一旦侵及后腹膜，可以發生廣泛的腹膜移植。據中華醫學會胰腺外科學組對62l例胰頭癌的統計，胰周組織、器官受侵的頻率依次為：胰後方50.9%，腸系膜上靜脈39.8%，門靜脈29.3%，腸系膜上動脈23.8%，十二指腸21.1%，膽管15.3%，橫結腸8.9%，胃8.7%，脾靜脈5.6%。

(3)淋巴轉移：淋巴轉移是胰腺癌早期最主要的轉移途徑。胰頭癌的淋巴結轉移率達65%～72%，多發生在幽門下、胰頭后、胰頭前、腸系膜上靜脈旁、肝動脈旁、肝十二指腸韌帶淋巴結。淋巴結轉移率與腫瘤大小及胰周浸潤程度無直接的關係，約30%的小胰腺癌已發生淋巴結轉移，少數可發生第2站淋巴結轉移。Nagai等研究了8例早期胰腺癌的屍體標本發現4例T1期中2例已有淋巴結轉移，4例T2期均已有淋巴結轉移。胰頭癌各組淋巴結轉移率依次為：No.13a、13b為30%～48%，No.17a、17b為20%～30%，No.12為20%～30%，No.8、14a、14b、14c、16為10%～20%。胰體尾癌主要轉移到胰脾淋巴結群，也可廣泛侵及胃、肝、腹腔、腸系膜、主動脈旁，甚至縱隔及支氣管旁淋巴結，但鎖骨上淋巴結不常累及。

(4)神經轉移：在進展期或晚期胰腺癌常伴有胰腺後方胰外神經叢的神經浸潤，沿神經叢擴散是胰腺癌特有的轉移方式，癌細胞可直接破壞神經束膜，或經進入神經束膜的脈管周圍侵入神經束膜間隙，並沿此間隙擴散;或再經束膜薄弱處侵至神經束膜外，形成新的轉移灶。胰頭癌的神經轉移多發生於胰頭前、后、腹腔干、肝總動脈、脾動脈及腸系膜上動脈周圍，構成了腹膜后浸潤的主要方式，亦成為腹膜后腫瘤組織殘留的主要原因。腹膜后神經周圍的淋巴管被浸潤而引致持續性背痛，臨床上有一定的重要性。神經叢轉移與胰後方組織浸潤及動脈浸潤程度平行，且與腫瘤大小密切相關。據統計，T1腫瘤見不到胰外神經叢浸潤，而T3腫瘤胰外神經叢浸潤率達70%。

(5)血運轉移與種植轉移：為大多數晚期胰頭癌主要的轉移模式，而胰腺體、尾癌早期即可有脾血管侵蝕，血運轉移最常見的是通過門靜脈轉移到肝，自肝又經靜脈到肺，然後再到腎上腺、腎、脾及骨髓等組織。屍檢時約2/3的病例有肝轉移，尤以胰體及尾部癌易有廣泛轉移。胰腺癌也常播散於腹腔大、小網膜為種植轉移。

6.胰腺癌晚期胰腺癌至晚期雖已有胰腺組織廣泛破壞，但併發糖尿病的甚為罕見，因胰島細胞可以在很長的時間內保持完好，甚至可較正常地增生。偶爾，來源於胰腺腺泡的癌可以分泌大量脂肪酶，後者可致皮下或骨髓內的脂肪組織發生廣泛壞死。有時胰腺癌還可伴有體內廣泛的血栓性靜脈炎。

惡性腫瘤發生是多因素參與並經歷了多個階段的複雜病理過程，近年來分子生物學技術發展深化了對惡性腫瘤發生及演變分子機制的認識，促使人們從分子水平去探求胰腺癌發生的本質，並逐步形成了腫瘤分子病理學科。現有研究發現胰腺癌發生涉及原癌基因激活與抑癌基因失活，其中原癌基因K-ras激活在胰腺癌中高達90%，認為是導致胰腺癌發生獨立的分子事件，其他基因如抑癌基因P53、P16、PTEN、BRCA2等在胰腺癌組織中均有不同程度失活。