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上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院Gastroenterology:發現新型肝癌抑制分子

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院Gastroenterology:發現新型肝癌抑制分子

來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市腫瘤研究所癌基因及相關基因國家重點實驗室等處的研究人員發表了題為「

Regulator of Calcineurin 1 Gene Isoform 4, Downregulated in Hepatocellular Carcinoma, Prevents Proliferation, Migration, and Invasive Activity of Cancer Cells and Growth of Orthotopic Tumors by Inhibiting Nuclear Translocation of NFAT1

」的研究論文,首次發現了新型抑癌基因RCAN1.4在肝癌生長和轉移過程中的功能及作用機制。

這一研究成果近期在胃腸疾病領域排名第一位的期刊《Gastroenterology》(IF=18.392)上公布,文章的通訊作者分別是上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所覃文新研究員,以及上海東方肝膽外科醫院病理科叢文銘教授。第一作者分別為上海市腫瘤研究所的助理研究員金浩傑博士,副研究員王存博士,東方肝膽醫院副教授金光植博士。

過去幾十年,科學家們一直在尋找能決定腫瘤命運的關鍵癌基因及抑癌基因,如明星抑癌基因TP53、RB、PTEN等。人類基因組大約有5萬個基因,而人類癌症按國際疾病分類有60多種,如何從如此龐大的基因成員中篩選出參與某一特定癌症的關鍵基因存在很大的困難。

根據流行病學統計數據顯示,唐氏綜合症患者與未患有此病的人相比,罹患實體瘤的概率只有後者的大概十分之一。而唐氏綜合症患者自出生起就攜帶著一條額外的21號染色體拷貝,提示人類21號染色體上可能存在一些具有腫瘤抑制作用的關鍵基因。

「這為我們在肝癌中尋找新型抑癌基因提供了非常重要的思路和線索,也是促成我們最終發現新型抑癌基因RCAN1.4的關鍵因素。目前,我們仍在繼續研究其它位於21號染色體上的差異基因在肝癌進展中的作用」,金浩傑博士表示。

在這項研究中,金浩傑等人通過對肝癌臨床樣本進行高通量篩選,鑒定發現人類21號染色體(HSA21)上的特異基因RCAN1.4在肝癌中顯著表達下調,且與肝癌患者的不良預后相關。該基因的表達下調可導致肝癌細胞內CaN/NFAT信號通路的過度激活,從而轉錄調控細胞因子IGF1和VEGFA等的表達分泌形成促癌微環境,最終促進肝癌的惡性進展。

肝癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一,更是肝癌大國,據統計每年新發肝癌病例和死亡病例均佔全球50%以上。中、晚期肝癌患者的5年生存率只有25-39%,而複發率則高達80%,可以說肝癌防治的任務任重而道遠。這項最新研究首次發現了新型抑癌基因RCAN1.4,為進一步了解肝癌生長和轉移過程的分子機制提供了重要線索。

這項研究成果還發現,鈣調磷酸酶(CaN)抑製劑Cyclosporine A對敲減RCAN1.4的人源性肝癌異種移植模型具有很好的腫瘤治療效果。

「目前全球晚期肝癌的標準一線治療藥物只有索拉非尼,但其價格昂貴,客觀有效率僅為2.3%,肝癌患者從中獲益非常有限。因此,探尋新的肝癌靶點及治療藥物迫在眉睫。在以後的工作中,我們將通過實驗進一步明確Cyclosporine A等藥物對低表達或不表達RCAN1.4肝癌患者的治療效果,期望能為具有RCAN1.4低表達或不表達這樣的肝癌患者提供新的個體化治療策略。相關成果已經申報2項專利保護。」文章的通訊作者,上海市腫瘤研究所研究員覃文新指出。

(RCAN1.4調控肝癌生長轉移的分子機製圖)

幾乎在相同時間內,國內外的其它研究人員又陸續報道了RCAN1.4在甲狀腺癌、肺癌等實體瘤中也具有顯著的抑癌作用。這些研究結果都進一步提示RCAN1.4在實體瘤中可能具有廣譜的抑癌作用。

原文標題:

Regulator of Calcineurin 1 Gene Isoform 4, Downregulated in Hepatocellular Carcinoma, Prevents Proliferation, Migration, and Invasive Activity of Cancer Cells and Growth of Orthotopic Tumors by Inhibiting Nuclear Translocation of NFAT1

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