酒精成癮：腸道菌群的另一個用武之地

酗酒是導致全球慢性肝病和肝病相關死亡的主要原因之一。酒精依賴通常被認為是一種腦部功能紊亂，大腦獎賞迴路等特定腦區各種神經遞質及受體的改變在成癮發生過程中起著非常重要的作用。涉及的神經遞質包括多巴胺、五羥色胺、阿片樣肽、谷氨酸和γ-氨基丁酸，它們會正向或負向強化酒精依賴者的覓藥行為和持續飲酒行為。治療酒精依賴的藥理學方法主要是以神經遞質系統為靶點，這些藥物雖然可以在一定程度上改善臨床癥狀和複發率，但是僅僅表現出很小的作用，表明可能有許多其它外周生物學過程參與其中。

毫無疑問，飲酒的毒性作用首先傷害到的就是我們的胃腸道。然而，腸道也可能是限制酒精的系統性毒性作用和減少酒精引起的胃腸道以外的器官損害的新的靶點。因此，更進一步地了解酒精如何改變腸道功能並確定這些改變如何影響大腦和肝臟等腸道以外的器官功能，這是至關重要的。

近年來，人們提出了許多新的思路來解釋酒精如何影響酒精依賴者的行為、心理癥狀和酒精尋覓行為。除了對大腦和神經遞質平衡的影響外，酗酒還會影響包括腸道在內的外圍器官。長期酗酒可能通過一些尚未完全了解的機制增加腸道通透性、改變腸道菌群組成，使得腸腔內一些本不該進入血液循環的物質進入血液循環而流向全身。這些物質可被血液循環中的免疫細胞所識別或進入身體其它器官，導致促炎症因子的合成與釋放。這些促炎因子被認為是腸道和大腦之間進行交流的重要調節因子，因為它們可以到達中樞神經系統誘發炎症，導致情緒、認知和飲酒行為的變化。因此，通過補充益生菌或益生元來調節腸道菌群可能通過恢復腸道屏障功能、減少全身炎症對治療酒精依賴和減少酒癮複發產生有益作用。

酒精成癮者的腸道屏障功能受損

不同的研究表明，酒精暴露的嚙齒類動物和酒精成癮者的腸道屏障功能發生改變，也被稱為「腸漏」。腸道屏障主要由腸細胞組成，通過緊密連接蛋白將相鄰的細胞連接起來。腸道屏障功能由保護性的黏液層進一步強化，黏液層中富含由杯狀細胞分泌的黏液和潘氏細胞分泌的多種抗菌物質，這些塑造著腸道細菌的組成。此外，固有層的許多免疫細胞在幫助腸道黏膜抵禦外源病原微生物的入侵中發揮重要作用。酒精及其初級代謝產物乙醛如何導致腸漏，目前還不是很清楚，但提出了多種作用機制，包括肌球蛋白輕鏈激酶的激活、NF-κB的激活、腸道生物鐘基因表達的上調、抑制緊密連接蛋白轉錄和翻譯的miRNA的過表達以及活性氧的產生。此外，促炎症的細胞因子，比如TNFα已經表明可以下調緊密連接蛋白的表達，導致腸道屏障功能的破壞。酗酒者的十二指腸活組織檢查發現固有層巨噬細胞中的TNFα表達較高，這些患者十二指腸黏液層的厚度也發生改變。

酒精成癮者的腸道菌群失衡

越來越多的證據表明，腸道微生物參與酒精誘導的腸漏。動物研究表明，改善酒精誘導的腸道屏障功能紊亂可對遠端組織產生有益作用。雖然，酒精成癮中關於腸腦連接的數據還很少，但是許多證據清晰的表明腸肝軸的存在，因為使用抗生素、膳食纖維或益生菌調節腸道菌群的組成可以同時改善酗酒者的腸道屏障完整性和肝臟損傷。這表明針對腸道菌群的治療方案可能可以有效地治療酒精成癮。

研究表明，慢性酒精暴露的嚙齒類動物和酗酒者的腸道菌群發生了改變，表現為抗炎細菌普氏棲糞桿菌和雙歧桿菌的水平降低以及革蘭氏陰性的變形菌門的細菌丰度增加。酒精暴露誘導的pH升高導致病原微生物的過度生長，比如變形菌門的細菌。革蘭氏陰性菌是LPS的重要來源，能夠輕易穿過高通透性的腸道黏膜進入血液循環，激活血液和目標組織的免疫細胞，誘導促炎細胞因子的產生。許多研究也表明酗酒者血液LPS水平的升高，但並未與成癮以及精神和大腦改變的嚴重程度建立明顯的相關性。長期的酒精濫用也與腸道菌群功能的改變相關，細菌分泌的某些參與腸道屏障功能紊亂的特定代謝物，尤其是苯酚和吲哚發生劇烈變化。

益生菌和益生元治療酒精成癮的潛力

酒精暴露的動物和酒精依賴患者表現出腸道有益菌乳酸菌和雙歧桿菌的減少。因此，恢復腸道中這些細菌的水平可作為改善酒精相關疾病的潛在靶點。

在實驗性的酒精性肝病動物模型中，使用益生菌或膳食纖維調節腸道菌群可減少腸漏、內毒素血症、炎症和改善肝臟功能。在人體內，相比於標準的戒酒療法，補充5天兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌可以恢復腸道菌群，明顯改善酒精誘導的肝損傷。給酒精性肝硬化患者補充乾酪乳桿菌4周可以改善中性粒細胞的吞噬能力。雖然這些研究探討了益生菌對酒精相關的肝臟疾病的健康益處，但目前很少有研究支持益生菌對酗酒者的大腦改變和精神癥狀的有益作用。然而，其他一些健康人群的研究表明，益生菌能夠改善人們的焦慮和抑鬱、對悲傷情緒的認知反應、壓力相關的腹部癥狀和大腦活性。給抑鬱症患者補充益生菌可改善抑鬱症狀，減少炎症標記物hsCRP的水平。益生菌影響人類精神狀態的作用機制還不是很清楚，而在嚙齒類動物中的研究表明，乳酸菌通過激活迷走神經減少焦慮和抑鬱樣行為。

益生元是一種通過選擇性的刺激一種或少數幾種細菌的生長與活性而對宿主產生有益的影響從而改善宿主健康的膳食補充劑。它們通過產生短鏈脂肪酸等有益的代謝產物、降低腸道pH值抑制變形菌等病原菌的生長、增強結腸防禦屏障和抗炎症特性等來發揮有益作用。普氏棲糞桿菌和雙歧桿菌具有抗炎症的特性，它們在酗酒者腸道中顯著減少。有研究表明給健康志願者和肥胖者補充益生元低聚半乳糖或果聚糖后腸道中普氏棲糞桿菌和雙歧桿菌的丰度會增加。給大鼠補充益生元可增加海馬腦源性神經營養因子和谷氨酸受體的表達，它們參與調節包括焦慮/抑鬱、認知表現和成癮等多種行為。

抗生素是調節腸道菌群的另一種方式，但它們大多與一些負面結果有關。酗酒者接受廣譜抗生素巴龍黴素治療4周不會改善內毒素血症或肝臟功能。在嚙齒類動物中，使用抗生素殺死腸道細菌導致大腦神經生化的改變和認知損傷，更重要的是，也可以改變對精神類藥物的行為反應。在後一項研究中，口服抗生素可以導致對可卡因行為效應的敏感性增加，但是腹腔注射抗生素不會；補充短鏈脂肪酸可以逆轉這一結果。米諾環素可改變大腦神經免疫和細胞因子的表達，腹腔注射米諾環素可減少酒精的攝入，但是該研究沒有評估腸道菌群的變化。最後，在人體內，抗生素的使用與抑鬱和焦慮的風險增加有關。

總之，這些結果都支持以腸道菌群作為靶點治療酒精成癮的可能性：過補充益生菌或益生元來調節腸道菌群可能通過恢復腸道屏障功能、減少全身炎症對治療酒精依賴和減少酒癮複發產生有益作用。但是，我們還需要精心設計的前瞻性、隨機安慰劑對照臨床試驗來評估通過益生菌和/或益生元調節腸道菌群對酒精成癮的影響，特別是對精神癥狀（焦慮、抑鬱和對酒精的渴望）以及酒精成癮的不同行為方面（衝動、強迫、酒精尋覓行為、壓力、認知和執行功能）的影響。