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卸任同濟大學校長之後,他要延緩人類大腦衰老 | 專訪裴鋼

卸任同濟大學校長之後,他要延緩人類大腦衰老 | 專訪裴鋼

本文轉載自環球科學微信公眾號

阿爾茨海默是這個世界上最難以理解、最難以被戰勝、當然也是最痛苦的疾病之一。它的難以理解在於大腦的結構過於複雜,複雜到超出今人的智慧;它的難以戰勝在於無人知道準確的病因,因而沒有辦法研製出有效的藥物,即便針對動物模型的實驗屢獲成功也無濟於事;除去病人遭受的不幸,它的痛苦還在於人們必須目睹自己的至親慢慢遺忘自己、遺忘過去也無能為力。

即將開始的腦計劃,理解阿爾茨海默還將成為很多國家大型科學計劃的重要組成部分,隊列研究將在其中扮演重要角色。而原同濟大學校長、科學院院士裴鋼,正是隊列研究的推動者。在接受《環球科學》專訪時,裴鋼表示,自己在未來30年內最重要的工作,就是要找到科學可信的方法來減緩大腦的衰老速度,應對阿爾茨海默病等大腦疾病。

正常人的大腦(左)和阿爾茨海默病患者的大腦(右)的對比。圖片來源:維基百科

在上海市徐匯區徐家匯街道社區衛生服務中心的一個衛生服務站,一對老年夫婦正在參加一項測試。對於這些老人來說,參加這項耗費一個多小時的測試並不是件輕鬆的事情。隨著測試時間的延長,厚厚的試題手冊開始讓老先生焦躁不安,他不知道如何作答的題目越來越多,忘記的內容也越來越多,他的耐心被一點點吞噬。最終,老先生站起身來,嘟囔著迅速離開。

老太太當時正在另一個房間接受測試。測試的結果有點超出她的預期,她有點窘迫,但更多的是擔心。夏鵬很能理解這種擔心,認知能力的迅速下降和不能控制情緒通常都是阿爾茨海默病最重要的早期癥狀。過去十幾年,夏鵬一直伴隨著這些情緒和情緒背後的失落:從北京大學畢業后,他來到上海,跟隨科學院院士、科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴鋼研究員攻讀研究所,裴鋼在他來之後不久就將研究方向從成癮慢慢轉向了阿爾茨海默病;後來,夏鵬在美國留學時的導師斯圖爾特· 利普頓(Stuart Lipton)又是治療阿爾茨海默病的藥物美金剛的發明人,因此夏鵬很了解阿爾茨海默病患者和家屬的痛苦。

夏鵬現在是上海東方腦醫學基金會的秘書長,也是基金會三名全職人員之一,他的主要工作就是協助基金會發起者裴鋼和基金理事長、上海交通大學阿爾茨海默病診治中心主任肖世富,從上海開始一項最終將覆蓋10萬老年人的隊列研究,幫助科學界系統認識阿爾茨海默病這種複雜的慢性病。兩位科學家都認為,至少在可預見的未來,基於社區的大規模隊列研究將是科學界了解阿爾茨海默病的最好辦法(隊列研究是指,根據特定人群是否暴露於某種可疑因素,或按照暴露程度的不同,把人群分為不同組別,追蹤觀察兩組或多組成員的疾病發生情況,比較各組之間疾病發生率的差異,從而判定可疑因素與疾病之間有無相關性或因果關係的一種研究方法)。

1隊列研究

和那個時代的很多人一樣,出生在遼寧的裴鋼在走進大學前就已經參加工作:他下鄉務農5年之後又在工廠工作了3年,「相當於有一個標準的農學學士學位和工學碩士學位」。但無論在農村還是在工廠,他都沒放棄學習數理化和英語,這使他在恢復聯考之後迅速進入大學開始學習藥學,理由是「大家都知道人為什麼吃藥,但很少有人想知道葯為什麼會有用」。

大學改變了裴鋼的人生軌跡,但農村和工廠的磨練給了裴鋼獨特的個性。他相信科學也相信理想,很早就隱約意識到工作和事業作為兩個名詞有很大差別,工友們數十年如一日的重複工作讓剛剛離開農村的他確定自己的未來肯定不是工廠。「如果用蒙太奇手法拍一部電影,你看到的就是,我那些工人朋友們的工作內容從沒變化,但已白了頭。」裴鋼回憶當時的情景說:「所以,實驗室才是最適合我的地方,因為科學研究可以不做重複的工作。」世紀之交,「不做重複工作」的追求讓裴鋼開始了又一次挑戰,將研究方向從毒品成癮機制轉向阿爾茨海默病。當時,他領導的團隊一直在研究G蛋白偶聯受體,後者參與了很多細胞信號的傳導,阿爾茨海默病和成癮都與此有關,分子水平上的一致性使方向轉換變得可行。

另外,儘管當時的年齡結構還年輕,但裴鋼已經預料到不久之後的老齡化浪潮將給這個國家帶來嚴峻考驗,美國在二戰後的經歷給這一切提供了註腳,裴鋼覺得科學家應該超前思考社會問題,新的研究方向在未來一定可以發揮更大的作用。「一種帶有開玩笑的說法是,我覺得自己不會有什麼成癮問題,」裴鋼說:「但會面臨患上阿爾茨海默病的風險。」

當時還是研究所的夏鵬很理解這種轉變。「我參觀過專門為阿爾茨海默病患者設立的養老院,那是一段令人沮喪的經歷。」夏鵬說:「你會強烈感受到那種只能等待病情惡化和親人離去的痛苦,這對所有人都是折磨,之後你就會有動力去改變現實。」阿爾茨海默病堪稱目前最難以戰勝的疾病之一,致病因素太多,但每種致病因素都不能完全解釋致病機制,也一直沒有有效的治療手段。最近十多年,美國食品及藥品管理局沒有批准過任何阿爾茨海默病相關藥物。如果不是各國政府還在批准相關的研究項目,人們甚至會誤認為科學界已經放棄那些可憐的患者。科學家曾相信可以通過基因研究找到阿爾茨海默病的元兇。但遺傳學研究發現,只有55歲以前患阿爾茨海默病的人可以將病因歸結為基因,但這個人群的比例很小。除此之外,基因只能算是導致阿爾茨海默病的一種風險因素,就像飲食習慣和生活方式一樣。

「西方科學哲學中的線性思維和還原思想在這裡碰了壁。」裴鋼說:「身體的所有變化,包括疾病,都可以在分子、基因和細胞水平上找到相應依據,我相信這個推理沒有錯;但只是分子、基因和細胞水平的這些變化並不能成為這種疾病的充要條件,也就是說,修正這些變化並不總能治癒或緩解疾病。這可能是過去十多年來防治阿爾茨海默病進展不佳的原因之一。」研究阿爾茨海默病15年後,裴鋼決定轉換方法,而新方法就是有著悠久歷史的隊列研究。

裴鋼在2013年博鰲「生命科學與生命產業」圓桌討論會上發言。圖片來源:http://www.hi.chinanews.com/zt/2013/0408/30913.html2走進社區

2015年初,裴鋼的研究又到了一個拐點——他不想重複過往,更不能原地踏步。阿爾茨海默病這時也變成了一個全球問題,當時正在競選美國總統的希拉里· 柯林頓(Hillary Clinton)認為美國應該投入至少200億美元研究阿爾茨海默病,而未來壓力同樣很大的也在想辦法。

過往的經驗表明,儘管誘因很多,年齡的增加對於阿爾茨海默病而言仍然是最重要的風險因素:一個65歲老人患阿爾茨海默病的概率大約只有5% ;到了75歲,這個概率就能達到15% ;如果超過85歲,一位老人患阿爾茨海默病的概率已經可以達到30%以上。

當然,認知能力的喪失是一個漸進的過程——大概會持續6~8年。通常來說,很多人在一定年齡后都會出現輕度認知損害——可能記憶衰退或者方向感變差,這些人是阿爾茨海默病的高風險人群。經過一段時間后,這些人中的一部分會慢慢發展為阿爾茨海默病,也有一些人會維持輕度認知損害狀態,還有一些人會恢復到正常狀態直到老去。此外,還有一部分人完全相反,他們的認知能力很少衰退甚至比年輕人還好,「我們將這些人稱為成功老齡」。

在2015年下半年發布的《合肥共識》中,裴鋼和其他多位科學家指出,阿爾茨海默病研究已經陷入三個困境:基於單一假說的藥物研究多年來毫無進展;在不同人群、病人和動物模型中單獨進行的研究難以進行系統分析,無法得出可靠結論;衰老過程中的認知能力下降和阿爾茨海默病之間的關係極不清晰。裴鋼覺得,「應該儘快啟動國家阿爾茨海默病研究計劃」。

裴鋼的靈感來自弗明漢心臟病研究(Framingham HeartStudy)。這個從上世紀50年代開始的5000人規模的隊列研究至今已經進行了60多年,科學界對心臟病的很多認識都來自於此。正是依靠這項研究,美國進行了廣泛的針對性宣傳來倡導新生活方式,醫藥公司也開發了很多有助於降低血糖血脂的藥物,從而讓美國的心臟病發病率在上世紀70年代出現了拐點。

弗明漢心臟研究改變了隊列研究的歷史。從上世紀60年代開始,圍繞隊列研究寫成的論文就以每十年翻一番的速度在增加,很多大規模的隊列研究項目——職業病研究、原子彈倖存者壽命研究和美國癌症協會的癌症與吸煙關係研究都取得了非常不錯的成績。

要想讓隊列研究成功,新研究必須了解到阿爾茨海默病發病過程各個階段的信息,之後才能科學評估各類風險因素的權重和各種預防手段的效果。但以往的臨床研究可以接觸到的病例大多集中在中重度阿爾茨海默患者身上,這些患者留給科學家和醫生的空間都太小了。

「很多來看病的老年人連子女都不認識了,還有嚴重的大小便失禁等問題,家人送他們來醫院更多是為了解決後面的問題,而不是為了疾病本身。」上海市精神衛生中心老年科的主治醫師岳玲已經和阿爾茨海默病打了9年交道,她知道問題的關鍵在於醫生幾乎完全看不到患者發病前的狀況,就算是觀察,他們都不知道觀察的起點應該設置在多少歲:「我們只知道不能在醫院等病人,我們要走進社區接觸普通老人,觀察他們的狀況來了解更多的信息。」

3從徐匯區起步

裴鋼決定將觀察點提前到55歲。「這是輕度認知損害開始出現的大致時間點。」夏鵬解釋說:「而且,55歲是大多數人的退休年齡,沒退休的人通常不願意,也沒時間參加這種測試。」在得到時任上海市徐匯區區長鮑炳章的熱情歡迎后,項目在去年6月正式從徐匯區起步。

要在阿爾茨海默病研究上複製同樣質量的研究,上海徐匯區可能是最理想的候選地之一。在徐匯區,女性的平均預期壽命已經達到了86歲,男性的預期壽命稍短但也達到了82歲,老齡人口比例已經超過了31%,要找到1萬名老年志願者啟動整個研究計劃並不是件難事。

很多科學家都注意到這一點。2011年,肖世富曾經在全國範圍內開展了一個涵蓋3000人的隨訪調查,其中有200人來自上海。儘管數量有限,但因為調查的地區——徐家匯和北新涇的整體文化結構有明顯差別,調查還是取得了有價值的結果。

「受教育程度對認知能力確實有影響,」上海市精神衛生中心醫生、當時剛畢業的史琰琛參加了這次調查,「但分值低不代表認知能力損傷,要通過回訪才能確定認知能力是不是在持續衰退,之後才能判定這些老人是否正受到阿爾茨海默病的困擾。」但在當年的項目中,回訪只在2012年進行了一次。對於科學研究來說,這是一個不小的瑕疵,間隔太短和次數太少嚴重影響了結果的科學性。

肖世富希望可以彌補上次研究的遺憾。這個問題其實已近非常緊迫:老齡化的速度太快,一個擁有幾百張床位的大型醫院很快就會被佔滿,而住院對這些老年人病情的改善其實沒有任何幫助。所以,在與裴鋼交流過之後,肖世富出任了上海東方腦醫學基金會的理事長,上海市精神衛生中心也成了第一個全力支持這個項目的醫療機構。很快,肖世富就動員了上海市精神衛生中心老年科的所有醫生,醫院裡其他科室能來的醫生也都參與了研究。

現在,史琰琛每周至少要去衛生站三天。在這個項目里,她的職責是認知評估,岳玲則負責醫生評價。每位老人在先後接受兩位醫生總計75分鐘的問卷調查后,就可以初步判定是否存在認知能力下降的問題。通過6年前那個項目積累的經驗,史琰琛知道這個項目成功的關鍵就是找到那些剛剛出現輕度認知損害癥狀的人,並跟蹤他們的變化,她現在正接近這個目標。

但這並不容易。剛剛出現輕度認知損害的人會忽視這些問題,他們或者將其歸結為年齡增大之後的正常現象,或者不願意接受認知和判斷能力出現下降的事實——對於那些還沒有退休的人來說,這甚至會影響到他們的前途。此外,由於抑鬱的情緒和激素水平的失常也會導致一些類似輕度認知損害的跡象,準確判定輕度認知損害也確實不是一件簡單的事情。

上海正在進行的醫療改革起到了作用。目前,徐匯區有326家醫院,並且要求70%以上的超過60歲的老年人都要在2020年有簽約的家庭醫生,這個制度背後的動員能力幫了大忙。「家庭醫生不但可以動員老人參加活動,還能配合我們對老人做一些測試,了解一些我們沒有統計到的因素。」裴鋼認為這對項目的成功和未來對阿爾茨海默病的抑制非常重要,「阿爾茨海默病這樣的慢性病通常都會經歷很長的時間,慢性病的管理需要這些家庭醫生的支持。」

4裴鋼的壓力

家庭醫生參與進來后,項目確實在加速,接受檢查的700多人中有接近300人被發現了認知下降。雖然現在的醫學手段還不能幫助他們擺脫陰影,但至少讓他們看到了通過干預延緩疾病發展的可能。而對於全國範圍內更多正慢慢老去的人來說,這些發現的意義就更大了。

積極的改變正在發生。作為上海的中心城區,徐匯區只有大約50平方千米大小,醫生們的認真工作很容易獲得共鳴。現在,越來越多的人知道這些醫生每天下午做的事情不是為了賣保健品,而是很有可能給他們的健康帶來益處,很多錯過調查的老人都專程來接受檢查。

以這種認同為標準,這個項目才算取得了階段性的成功。對於未來,裴鋼雄心勃勃且更加自信,「我對這個項目的未來很有信心」。他希望能夠把隊列研究的規模擴大到10萬人,並獲得一流的數據。如果成功,這將是——這個擁有5億60歲以上老年人的國家的勝利。

但這一切需要錢。徐匯區的情況還是太特殊,這裡人口密集、醫療條件優秀、居民整體文化素質很高且流動很少,這些特點都非常有利於開展長期研究。但這也決定了徐匯區的研究結果未必具有很好的普適性,要把研究範圍擴大到上海全境乃至全,並且不斷應用更先進的技術,團隊就要面臨巨大的設備採購成本、人員培訓成本、數據分析成本和管理成本。

另一方面,儘管確實在與很多承擔國家項目的科學家合作,但這個研究項目本身並沒有獲得國家經費支持。這非常罕見,迄今為止若干次成功的大型隊列研究——1992年開始的11省心血管疾病危險因素研究、陽江高本底地區放射流行病學研究、婦女妊娠早期增補葉酸與多胎妊娠的關係研究以及關於多種職業病的研究,都是在國家科研經費支持下開展的。

裴鋼不想簡單重複這條路,他認為國家項目支持是重要的,但完全依賴國家反而會讓項目變得脆弱。國家支持確實可以讓項目最開始的橫斷面研究獲得成功,但管理機構的更迭、經費規模的調整以及基層人員的流動也容易讓項目難以走完完整周期,這才是這個至少要進行幾十年的研究的關鍵。裴鋼想儘快啟動這項研究,他已經不能等到所有條件都得到滿足。

與之相比,基金會反而更穩妥,用專項資金和專職人員組織培訓並有步驟地開展研究,更能保證項目的可持續性。而且,裴鋼覺得的企業和公眾不能總是獨立於這類研究之外,他提到了洛克菲勒基金會、卡耐基基金會和蓋茨基金會,「科研的社會參與度需要提升」。

但如果只是依靠社會資金,這類科學項目就會面臨其他的不確定性。即便以大學為單位,全國所有高校中也只有4所在2016年獲得了10億元以上的企業資金;如果從利用企業資金進行科研的角度衡量,10所獲資助最多的高校中還有3所的利用規模比上一年有所減少。考慮到國內對基金的監管還相對僵化——規模每年只能擴大不能縮小,裴鋼的壓力並不小。

儘管面臨著巨大的財務不確定性,裴鋼仍然覺得必須將研究進行下去。從一個方面看,這項工作關係到未來世界上最具競爭力地區的人民的生活質量;另一方面,這個問題的解決也意味著大量科學經驗,這對這樣缺少大規模、高質量隊列研究經驗的國家非常重要。

5未來30年最重要的工作

當然,從純粹個人的角度來說,裴鋼並沒有多少擔心,他的實驗室有充足的資金,阿爾茨海默病的研究在他的實驗室從未停止;項目的參與者也不怎麼擔心,這些一線醫生原本只是為了更好利用業餘時間提升科研能力,項目停掉對他們不會產生太大的負面影響。

但隨著項目的進行,所有參與者都覺得這項工作必須做下去。如果把視野放到社會和人類的廣度上,更沒有人希望這樣的研究停下來。告別同濟大學校長職位后,裴鋼已經將這個研究視為自己在未來30年內最重要的工作,他要找到科學可信的方法來減緩大腦的衰老速度。

岳玲和史琰琛都提到了項目帶來的感動,裴鋼也提到「志願者和醫生的工作更讓他感動」。但要讓更多醫院參與進來,只靠願景帶來的感動和有限的補貼不行,裴鋼必須讓這個項目禁得起推敲。在辦公室,他不斷提醒夏鵬,「質量,質量,一定要注意隊列及數據的質量」。

夏鵬每天下午都會出現在社區衛生站。迄今為止開展調查的三個社區衛生站都在基金會辦公室、肖世富所在醫院和裴鋼的實驗室之間,這方便了他們的工作。要想讓整個項目能在更大範圍內複製,他們必須確立標準化的流程,早期的經驗因此非常重要,夏鵬不敢含糊。

按照最初的設計,他們首先要組織醫務人員對志願者進行問卷評估調查和常規血尿檢驗;之後對出現輕度認知損害的人進行血液檢查和磁共振檢查,以確定認知能力下降是源自大腦的變化還是因為受到激素和情緒等因素的影響;最後,再對部分人群進行PET/CT來檢測阿爾茨海默病的早期病變。這之後的兩年、五年和更長的時間點,他們再對同樣的群體進行回訪,並根據積累的數據分析,看哪些因素在加速或延緩阿爾茨海默病的發展,並給出相應對策和建議。

但這中間有很多細節需要注意。在現場,夏鵬嚴格禁止將輕度認知損害和阿爾茨海默病稱為老年痴獃,他擔心這會引起老人不必要的擔憂;他也要求醫務人員詳細記錄提問用的是普通話還是上海話,以便更準確地與將來的隨訪結果進行對比;他還要求來參加調查的人員多和老人解釋,爭取他們的加入,「但絕不能強迫他們參加」。

流程管理也在提高。「我們最初是一個認知評估師搭檔一個醫生。但兩部分工作耗時不同,大量時間都浪費在了工作銜接上。經過摸索,我們發現兩到三個認知評估師搭檔一個醫生最好。」參加項目的每個人也都在談論質量,他們一邊放慢腳步一邊完善流程都是為了保證質量。岳玲就發現,做好銜接工作后,「我們每天下午都能高質量地完成6位老人的評估。」

這正是裴鋼想要在徐匯區完成的工作——建立一個可以把隊列研究高質量複製到更廣泛地區的工作機制。這項研究太重要了,不但會帶來很多重要的成果,還能形成一套行之有效的延緩衰老的方法,裴鋼對這個方法有認知,但他需要證據。

「要我說,不只是阿爾茨海默病,延緩衰老最重要的方法都是生活方式的改變,核心就是運動和飲食。」裴鋼因此要求研究人員認真統計,他要看看紅茶、綠茶等的傳統飲料是否有助於延緩衰老。當然還有其他方法:「我覺得大媽們的廣場舞可能就是最好的辦法之一,它給女性帶來了健身和社交,而女性患阿爾茨海默病的幾率遠高於男性,這就是『大道至簡』。」

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