CRISPR專利之爭續集：張鋒或與歐洲專利失之交臂

上個月（2月16日），由於美國專利審判和上訴委員會（PTAB）把關於CRISPR編輯真核生物基因組的專利授予華裔科學家張鋒所在的哈佛大學與麻省理工學院的Broad研究所，當時，加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna曾表示，這一專利之爭還沒有結束，「他們有一個「green tennis balls」的專利，而我們將可能有「all tennis balls」的專利。」如今，這一諾言似乎要兌現了。

歐洲專利局EPO

近日，歐洲專利局（EPO）傳來消息，宣布即將產生一項備受矚目的基因編輯技術CRISPR在使用範疇更加廣泛的專利（專利號為EP13793997B1），而這次的授予意向不是張鋒，而是代表各方組織、曾與張鋒爭奪美國專利的「准主人」加州大學伯克利分校。這一專利內容包括原核細胞，真核細胞和生物機體中使用CRISPR技術，這一新決定也標誌歐洲專利的判決與美國專利和商標局 (USPTO) 的明顯不同。

加州大學伯克利分校

事件重溫

2012年，美國加州大學伯克利分校的研究者Jennifer Doudna團隊（簡稱UC團隊）及瑞典于默奧大學的研究者Emmanuelle Charpentier首次在《Science》發表論文闡明了通過細菌提供Cas9酶在體外定向切割DNA的靶位點，並於當年5月25日提交了專利申請。

後來，Broad團隊於2013年也在《Science》發表了一篇論文，其中闡述了CRISPR-Cas9技術在哺乳動物體內的應用，同時他們於2012年12月12日向USPTO提交了CRISPR可以用於人類細胞的專利，這一發現大大提升了CRISPR的商業價值和數以億元的新葯研發潛在市場。

在申請專利過程中，Broad通過支付一筆費用而獲得了美國FDA的快速審核通道，比UC團隊率先獲得CRISPR專利，這讓更早提出專利申請的UC團隊的負責人Jennifer Douda等人十分不滿，並在2015年4月向提出針對CRISPR專利歸屬的干預程序。2016年1月，美國USPTO宣布重判CRISPR-Cas9的關鍵專利，正式啟動了「interference」解決程序，今年2月，美國專利審判和上訴委員會（TPAB）宣布張鋒贏了，UC團隊因沒有提供出CRISPR技術編輯真核細胞基因組的有效證據而互不衝突。

歐洲大戲的結局已定？還是撲朔迷離？

根據The Scientist最先報道，歐洲專利局（EPO）已經明顯站隊UC團隊一邊，並承認她們對於CRISPR的使用涵蓋了原核和真核系統。但是UC團隊的歐洲專利勝券在握了嗎？

英國HGF有限公司（HGF Limited）高級專利代理人Catherine Coombes說，「實質上，授權結果已經定了。EPO作出授權的決定，表明它並不受美國PTAB決定的影響，它的權利範疇是非常寬泛的。」

另據一位從事專利並密切追蹤CRISPR專利事件的專家Robert Cook-Deegan說道：「這場戰役將曠日持久更複雜，因為這代表各方利益的波動，Broad團隊很有可能會向EPO提出申訴。」

據了解，雖然歐洲專利局（EPO）目前做出了表態，但是，根據審查流程和權利要求，UC團隊的專利授權還需要一些收尾工作，如提交一些後期的細節確定最終的專利文本和支付專利費用等。而Broad團隊也將有9個月的時間針對這件EPO專利的權利要求提出反對意見，有別於美國USPTO，EPO還允許對於授予的專利有多次修改機會，這意味著CRISPR用於真核細胞的專利花落誰家，仍難見分曉。

來自各方的聲音

美國USPTO方面，一名位於美國芝加哥專利公司的生物技術專家Kevin Noonan表示，「美國USPTO不會在意歐洲法庭和歐洲專利法作出的決定。」而UC和Broad兩家研究團隊也都沒有做出回應。

對於需要使用CRISPR研發新葯的公司來說，歐洲專利局的決定也將決定他們將費用支付給專利交戰的團隊的哪一方。雖然已經有一些可以使用CRISPR技術生產產品的國際通用協議，但如果UC團隊獲得了EPO的認可，那些給Broad團隊支付費用的研發公司很可能不得不需要獲得額外的專利使用許可權。

Robert Cook-Deegan表示，「對於一家公司獲得專利的許可從技術的角度講，只有產品上市，否則研發階段並不需要，但是因以CRISPR技術來設計開發一款產品路途漫長，甚至可能需要十年時間的積累，因此在這一專利歸屬的面紗尚未揭開之前，會造成所有科研人員的搖擺不定，他們甚至不知道得到了這一專利的許可是否能走到臨床試驗的終點。」因此，Robert Cook-Deegan一直致力於為CRISPR產生的利益爭紛而出謀劃策，希望可以以一種share（分享）的方式解決，即達成所謂的交叉許可協議（cross-license agreement），這可以讓研發人員知道什麼可以做，什麼可以賣，而不需要獲得專利的許可。

除了CRISPR-Cas9，還有CRISPR-Cpf1……

CRISPR研究是一個很大的領域，以上專利涉及的是CRISPR-Cas9的使用，依賴於Cas9酶來切割DNA。其他Cas9的替代品的研究工作也在不同的研究團隊如火如荼地展開。有意思的是，據EPO聲稱將有意授權Broad團隊首個CRISPR-Cpf1專利（專利號：EP16150428B1）。據IPStudies稱，總體來說共有28個Cpf1相關專利，但並不是都來自Broad研究院。

此外，UC團隊在去年也發現兩種Cas9替代品：CRISPR-CasX 和CRISPR-CasY，其中CasX僅由980個氨基酸組成，CasY約為1,200個氨基酸。

2016年10月，斯坦福大學遺傳學系，藥理學系的幾位學者合作開發出了一種為原位蛋白質工程重利用體細胞超突變的新技術-- CRISPR-X。

2017年3月，韓國基礎科學研究所研究人員設計出了CRISPR-CjCas9，通過腺伴隨病毒（AAV）將其遞送到了肌細胞和小鼠的眼睛里，用以編輯導致失明的基因。

如果這些CRISPR剪刀的新發現具有高度特異性、並不會產生脫靶效應，將成為研究人員和醫生可供選擇的有力的基因編輯工具，更重要的是，擺脫專利的紛擾。