新突破：益生菌能夠有效預防敗血症

這些數以萬億計的微生物主要存在於人體的腸道和皮膚上。人類腸道微生物群中有多達1000種細菌，每種細菌都有不同的作用。儘管有一些細菌會導致疾病，大多數細菌對人體十分重要。它們一起成為你身體中的編外器官，在你的健康中發揮巨大的作用。

為了弄清微生物在人類健康中扮演的角色，美國於去年啟動「國家微生物組計劃」 （National Microbiome Initiative），並計劃投入1.21億美元的經費，了解不同生態系統中微生物組的作用。不少生物技術新銳也在嘗試開發微生物組療法，期待改善患者健康。

宏大的願景下，人類竟在小小的微生物面前栽了不少跟頭，大多數益生菌療法也在臨床研究中遭遇了滑鐵盧。然而失敗並沒有動搖科學家們的信念。儘管具體療法的開發遭遇了種種不順，他們依然相信背後的科學——細菌能夠調節人體的免疫系統，預防疾病。我們只是還沒有找到正確的菌株，開發出正確的療法。

近日，微生物組領域終於迎來了突破。一項有4000多名兒童參與的大型臨床試驗證明，益生菌能夠有效預防敗血症（sepsis），挽救兒童的生命。這項研究的數據也發表在了頂尖學術刊物《自然》上。

數千年的共同演化

數千年以來，微生物與人類免疫系統一直在共同演化，但只有少數人意識到了這個事實。Evelo是一家開發免疫微生物療法的新銳公司，它的首席執行官Simba Gill博士在接受葯明康德專訪時指出：「人類不是作為單一的物種獨立演化，我們已經和微生物一起演化成為一個元物種（meta-species）。這是一個非常宏大、未被重視、未被了解的生物學領域。」

說它「未被重視」，絕非誇張。目前許多成功商業化的益生菌產品未必是最具療效的菌株——在微生物研究的早期，這些細菌由於好養且容易生產，才被挑選了下來。這是時代所限。英國著名科學記者Ed Yong先生指出，這些在工業環境下能快速生長的細菌，未必適應人體內的環境。「當它們進入腸道后，很難在那裡定居下來。」頗有「酒肉穿腸過，佛祖心中留」的意味。

Pinaki Panigrahi教授（圖片來源：UNMC）

美國內布拉斯加大學醫學中心（University of Nebraska Medical Center，UNMC）的Pinaki Panigrahi教授深知這一點。2008年，他的團隊在印度偏遠地區開展了一項大型臨床試驗，並期望用益生菌療法改善兒童的健康。研究人員做的第一件事，就是確保他們選取的菌種能在腸道內定居。

首先，他們研究了兩款在印度最常被使用到的益生菌——乳桿菌GG（Lactobacillus GG）和孢芽乳桿菌（Lactobacillus sporogenes）。「我們做了先驅性的小試驗，但這兩種菌株定居在腸道的比例幾乎為零。」 Panigrahi教授說道。為此，研究人員進一步分析了健康志願者糞便中的細菌組成，並從中尋找能附著在腸道的潛在益生菌。經過一番篩選，Panigrahi教授的團隊找到了一種植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）的菌株。它能在兒童腸道里成功駐留長達4個月。這成為了本篇故事的開端。

驚人的療效

敗血症（sepsis）是新生兒的最主要殺手之一，它由細菌感染血液所引起，會引發全身性的炎症，限制血液的循環，並造成器官衰竭。據估計，每年有60萬名兒童還沒有來得及真正開始他們的人生，就被敗血症奪去了生命。這些兒童的父母家族添丁的狂喜，也在短短几天內轉為無奈喪子的愴惻。部分敗血症病發於腸道，這也給了微生物組療法用武之地——通過引入益生菌，腸道里有害微生物的生長可能就會受到抑制，降低發病的風險。

植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）是一種棒狀的革蘭氏陽性乳酸菌，通常在人類和其他哺乳動物的胃腸道，唾液和各種食品中發現（圖片來源：probiotics database）

Panigrahi教授的團隊篩選出的植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum），能起到保護作用嗎？為了檢驗這個想法，研究人員將菌株與混有麥芽糊精的低聚果糖（作為菌株的營養來源）做成了膠囊，餵食給2-4天大的嬰兒。對照組只服用麥芽糊精做成的膠囊。這些嬰兒一同服用了7天膠囊。然後，研究人員開始評估他們在60天大時，有沒有出現嚴重的敗血症癥狀。

再樂觀的人也想不到，這項研究的成績能有那麼好。

研究發現，服用益生菌膠囊的兒童，只有5.4%出現了嚴重的敗血症，這一數字在對照組中是9%。通過計算，Panigrahi教授的團隊指出，這項研究表明益生菌能降低敗血症的風險達25%-50%。這比他們預料的結果要好上一倍！

Panigrahi教授在印度進行臨床試驗（圖片來源：UNMC）

在降低敗血症風險外，這款益生菌療法還降低了其他細菌感染的可能——研究表明，革蘭氏陽性菌的感染風險下降了82%，而抗生素都難以治療的革蘭氏陰性菌感染風險則下降了75%。另外，肺炎等其他呼吸道感染的風險下降了34%。「這完全出乎我們的意料。」 Panigrahi教授說。這些結果表明益生菌不但在腸道起作用，也影響了嬰兒的免疫系統。這讓他興奮異常。

微生物組療法的未來

這項研究的重要意義不僅在於為兒童提供了預防敗血症的潛在療法，還在於它讓業內人士看到了微生物組療法成真的曙光。

事實上，這不是益生菌療法首次取得出色的臨床試驗成果。然而，在先前的相關研究中，參與者的人數並不多，往往只有100-200人，這也讓這些研究設計飽受詬病。即便研究人員觀察到了積極的效果，他們也很難區分這些效果是來自偶然，還是真的來自益生菌的功效。在Panigrahi教授的研究前，最大規模的研究招募了1315名兒童。而本次研究招募的患者數達到了4556名，是紀錄的三倍有餘，這也讓結果的可信度大增。一個由獨立專家組成的委員會甚至決定提前終止該試驗，好讓對照組的嬰兒儘快用上這款療法。

另外，這項研究也讓我們看到了微生物組療法的便捷之處。一方面來說，嬰兒們只需要口服一周膠囊，就能起到持久的預防效果；另一方面，它整個流程的治療成本只有一美元，非常適合偏遠、貧困地區兒童的治療和預防。

儘管取得了巨大成功，Panigrahi教授依舊保持著謹慎。他指出，他的團隊招募的患者都是健康的嬰兒，出生時體重正常，而且已經開始用母乳餵養。這能讓他們對感染的抵抗力增至最大，這或許是他們成功的關鍵。然而，先前人們曾在早產兒，以及出生時體重較輕的嬰兒中進行了類似的試驗，均以失敗告終。敗血症是一種非常複雜的疾病，微生物組也是一個動態的複雜系統。我們對它們的理解還有著很大不足。

Marie-Claire Arrieta教授（圖片來源：Twitter）

卡爾加里大學（University of Calgary）的微生物組專家Marie-Claire Arrieta教授則認為，這正是這項研究的意義所在——它表明成功的微生物組療法，需要選取正確的菌株，在正確的時間、以正確的方式進行治療。「這是一項非常重要的研究，」 Arrieta教授補充說：「它不僅提供了物美價廉，能預防可怕兒童疾病的療法，還提供了重要的線索，指明如何應用更好的策略來改變嬰兒腸道的微生物組。」

如果微生物組療法迎來成熟的那一天，無疑是人類的福音。「開發它的成本非常小，它能在世界的任何一個地方生產，而且不需要非常高級的技術。然而，它的效果卻非常棒！」 Panigrahi教授說。我們期待這一天的儘快到來！

參考資料

[1] At Last, a Big, Successful Trial of Probiotics

[2] A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India

[3] Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body

[4] The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease.