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科學家發現新型抗癌化合物 有望降低化療副作用

科學家發現新型抗癌化合物 有望降低化療副作用

近期,一項發表在《科學轉化醫學》期刊的研究報道了一種叫做含氯環肽(diazonamide)的物質,可從名為海鞘(Diazona angulata)的海洋生物中提取得到。科學家發現該物質能抑制細胞分裂,並人工合成出了相應的化合物:DZ-2384,有望將其應用在多種類型的癌症治療中。尤其是,與常規化療藥物不同,它的副作用較小。

在這項研究中,研究人員採用嚙齒動物的荷瘤模型來試驗化合物的藥效。他們發現,DZ-2384在嚙齒動物中能有效對抗

乳腺癌

、直腸癌和

白血病

。相比自然存在的含氯環肽,該化合物的效果更好,在血液中存在時間更長,動物體內的

腫瘤

縮小的體積更大。當與另一種化療藥物吉西他濱共同使用時,嚙齒動物模型的晚期胰腺癌得到了很好的控制。

美國食品藥品管理局批准的很多化療藥物是通過擾亂紡錘體的形成、抑制有絲分裂來對抗癌細胞的增殖,它們被稱作「抗有絲分裂藥物」。紡錘體是複製的染色質在有絲分裂過程中形成的一種結構。抗有絲分裂藥物在臨床上有不容忽視的細胞毒性。不過,同樣作為一種抗有絲分裂藥劑,化合物DZ-2384卻有不同的特徵。在有效劑量範圍內,它所產生的毒性要小很多。

末梢神經病變是傳統化療藥物的主要副作用,會使人產生麻木感、疼痛感,醫生常因此暫停或終止化療。但是,一旦治療停止,

腫瘤

就會有複發傾向,而且常常產生抗藥性。研究顯示,相比接受傳統抗有絲分裂藥物多西他賽治療的動物,DC-2384治療可明顯減少末梢神經病變。

過去15年,來自各個領域科學家的合作,幫助人們從化學、生物化學、結構生物學、藥理學以及毒理學的角度充分了解到DC-2384是如何發揮獨特功效的。Patrick Harran是傑出的合成化學家,他巧妙地運用化學合成策略,製備和研究具有重要生物活性的化合物,架起了化學和生物化學間的橋樑。

Harran著手研究含氯環肽始於一項基礎化學研究課題。1991年,研究人員最初從海洋生物海鞘里分離得到這種毒素。Harran和團隊試著按研究報告合成這種化學結構,發現得到的化合物並不是含氯環肽。2001年,Harran和同事更正了含氯環肽的分子結構,並在兩年後合成了正確的結構。接著他們開始研究這種分子阻止細胞分裂的可能原因。

2007年,他們發現人工合成的含氯環肽能最大程度上降低化療的不良毒性。特別是這種含氯環肽有非常大的「治療窗(therapeutic window)」,至少是傳統抗有絲分裂藥物的10倍。治療窗是反應藥物安全性的一個參數,即治療濃度的範圍,介於最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血葯濃度,是根據藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全性指標。——它的濃度範圍能夠產生較好的治療效果,同時使不良副作用降到最低。

2015年,UCLA的Hui Ding製備了DZ-2384的特殊構型,它可以與分子級的跟蹤裝置組裝在一起,以便科學家監控它的活動,更好地理解它是如何發揮藥效的。麥吉爾大學的研究人員憑藉該構型證實了他們的假設:抗有絲分裂藥物的靶標是構建紡錘體結構的基本單位——微管蛋白,DZ-2384正是通過與微管蛋白結合而發揮抑制細胞分裂的功能。

根據這些信息,瑞士的研究人員使用X光晶體照相技術,確定了DZ-2384結合微管蛋白的結構。他們的工作顯示,DZ-2384隻破壞細胞分裂過程中動態的微管蛋白聚合物,並不作用於靜息細胞(比如末梢神經系統里的神經元)里的微管蛋白。因此,這種化合物可以攻擊不斷增殖的癌細胞,卻並不影響健康細胞,傳統的化療藥物正是因為這個缺點導致疼痛等副作用。

由Harran在2013年與合伙人共同創立的Diazon藥物公司擁有DZ-2384的相關

知識產權

。Harran期待兩年之內能夠展開人類臨床實驗,他相信DZ-2384能在保證治療劑量的同時降低病患末梢神經病變的風險。(

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