妊娠期甲狀腺疾病診治的爭議熱點

甲狀腺激素對母胎至關重要，直接關係到妊娠結局和後代的智力發育。本課題組前期研究顯示，妊娠早期婦女甲狀腺疾病患病率高達17.6%(未發表資料)。國內外研究發現，妊娠期甲狀腺疾病可以導致流產、早產等妊娠併發症發生風險增加，出生後代的智商下降。所以防治妊娠期甲狀腺疾病是當前優生優育領域的重點問題，其中亞臨床甲狀腺功能減退症(甲減)和低甲狀腺素血症(低T4血症)的診斷標準以及亞臨床甲減的治療是充滿爭議的熱點問題。

問題1

妊娠早期血清促甲狀腺激素(TSH)上限2.5mIU/L適合妊娠婦女嗎？

血清TSH上限是診斷甲減和亞臨床甲減的一線指標。在沒有獲得本國妊娠婦女調查數據之前，普遍採用美國甲狀腺學會(ATA)指南推薦的標準(妊娠早期血清TSH>2.5mIU/L)診斷妊娠婦女甲減，歐洲甲狀腺學會指南也推薦採用ATA的診斷標準，但是指南推薦的標準是否適用於世界各國？是否適合妊娠婦女？最近幾年，越來越多的臨床證據表明，妊娠早期血清TSH上限切點值2.5mIU/L不僅不適合妊娠婦女，也不適合美國和其他國家的妊娠婦女。

我們根據美國生化學會(NACB)建議的方法，應用電化學免疫發光法建立了本地區妊娠早期婦女血清TSH的參考值。根據這個參考值篩查了4800例妊娠4~12周婦女及2000例非妊娠婦女甲狀腺功能，對其中535例妊娠婦女進行妊娠中期及妊娠晚期隨訪。妊娠早期TSH參考值上限是4.87mIU/L，而不是ATA指南提出的2.5mIU/L。如果採用2.5mIU/L為切點值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率高達27.8%。但是，如果採用妊娠特異性的TSH切點值，妊娠早期亞臨床甲減的患病率只有4%。我們對在妊娠早期按照TSH>2.5mIU/L診斷的亞臨床甲減隨訪到妊娠晚期，發現僅有20.3%的婦女仍然符合亞臨床甲減的診斷標準。來自國內其他調查也證實，妊娠早期婦女TSH參考值上限>2.5mIU/L。提示妊娠早期TSH上限2.5mIU/L不適合妊娠婦女，診斷妊娠期亞臨床甲減必須採用妊娠特異性的TSH參考值，否則會導致過度診斷。我們的研究還發現，妊娠4~6周的婦女可以採用非妊娠婦女的診斷標準，因為血清TSH水平從妊娠7周開始出現顯著降低。

2011年，ATA制定的"妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南"推薦妊娠早期TSH上限值為2.5mIU/L，其主要依據是來自2004—2009年的8項研究，共納入妊娠早期婦女5500例，妊娠早期TSH上限值為2.1~3.67mIU/L。但是，在指南發表之後來自亞洲、歐洲以及美國的近2萬例妊娠婦女的數據表明，妊娠早期TSH參考值上限>2.5mIU/L，接近4.0mIU/L。所以，在即將更新的ATA指南中也摒棄了妊娠早期TSH2.5mIU/L的診斷標準，建議採用妊娠期特異的血清TSH參考值。

比較和國外的調查結果可以看出，妊娠早期婦女TSH水平高於國外研究。究其原因，NACB建議確定TSH參考值的方法排除了甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性、具有甲狀腺疾病家族史和個人史、甲狀腺腫大和服用了影響甲狀腺功能藥物(雌激素除外)的患者。但事實上，影響TSH的因素還有很多，有些因素對於特殊的人群可以不予考慮，例如生理節律、季節變化、種族、性別、年齡；而另外一些因素是必須考慮的，例如孕齡、試劑來源和檢測方法、體重和碘營養狀況。實施普遍食鹽加碘法規以來，總體人群的血清TSH輕度升高，所以，推測妊娠婦女TSH水平的升高與整體人群TSH水平有關。

綜上，妊娠早期TSH>2.5mIU/L作為甲減診斷標準不適合妊娠婦女，必須採取妊娠特異性的TSH標準診斷妊娠期甲狀腺疾病，否則可導致過度診斷。妊娠4~6周的婦女可以採取普通人群的診斷標準。

問題2

妊娠期應用遊離T4(FT4)還是總T4(TT4)？什麼檢測方法更合適？

T4是診斷妊娠期甲減和低T4血症的關鍵指標。臨床普遍採用(電)化學免疫分析法測定FT4和/或TT4。妊娠期選擇哪個指標、何種檢測方法更合適？妊娠期由於甲狀腺素結合球蛋白(TBG)水平增加，使得結合型T4水平升高，TT4水平隨之升高。但需要注意的是，TT4水平在妊娠7周開始逐漸升高，直到妊娠16周才達到平穩的水平，約是非妊娠時的1.5倍，並持續到分娩。所以，在妊娠16周之前，TT4是逐漸升高的過程，例如在妊娠12周TT4僅是基礎值的1.33倍。非妊娠狀態TT4參考值乘以1.5作為妊娠期TT4參考值只適合於妊娠16周之後，用於妊娠早期是不合適的。

FT4的檢測方法也是頗有爭議的問題。目前臨床廣泛採用的(電)化學免疫發光法測定的FT4事實上並非真正的FT4。血清FT4的濃度僅佔TT4的0.03%。妊娠時TBG濃度增加、白蛋白濃度減少等因素會影響FT4測定的準確性。FT4測定最好是先採用平衡透析或高效液相色譜超濾將FT4與結合型的T4分開，然後再應用敏感的儀器，例如電感耦合等離子體質譜儀(inductivelycoupledplasmamassspectrometry，ICP-MS)測定微量的FT4。這是妊娠期FT4檢測最準確的方法，但是耗時費力而且儀器昂貴，不能在臨床上廣泛應用。

免疫化學發光法和ICP-MS方法測得的FT4是否有很好的相關性決定了臨床能否應用FT4作為診斷指標，在這方面一直存有爭議。最近，我們在碘適量地區根據NACB的標準選擇妊娠婦女，同一人群從妊娠8周縱向觀察到36周，發現應用(電)化學發光法測得的FT4與ICP-MS測得的FT4有相似的變化趨勢，結果與以往的研究一致，提示(電)化學免疫發光法測得的FT4可以作為妊娠期的診斷指標。

妊娠早期由於絨毛膜促性腺激素(hCG)的作用，FT4水平升高，通常升高基礎值的10%~15%，到妊娠中期，FT4水平逐漸下降，妊娠晚期較基礎值降低15%左右。FT4下降的原因包括以下幾個方面：hCG水平下降；TBG水平升高，TT4濃度升高；胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加；鐵缺乏；體重增加等。另外，不同的試劑盒得到的FT4參考範圍也有所不同，所以妊娠期FT4應採用試劑特異和妊娠特異的參考值。

問題3

妊娠期亞臨床甲減是選擇性治療還是全部治療？

無論是還是國外的指南均建議妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結局和後代神經智力發育損害的風險。對於TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予左甲狀腺素(L-T4)治療。但是由於循證醫學的證據不足，對於TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對，也不推薦給予L-T4治療。

是否需要治療的證據來自妊娠併發症的發生風險和對後代智力的影響。研究顯示，根據妊娠期TSH參考值上限診斷的亞臨床甲減無論TPOAb是否陽性均增加流產、早產、高血壓、妊娠糖尿病、先兆子癇和低體重兒等發生風險，妊娠早期TSH大於妊娠特異正常參考值上限使後代智力和運動能力發育指數下降，在妊娠早期(<8周)L-T4治療能使後代智力和運動發育指數免受影響。因此，根據TSH妊娠特異性參考值診斷的亞臨床甲減無論TPOAb是否陽性均應考慮L-T4治療。

妊娠早期TSH>2.5mIU/L但低於妊娠特異性參考值上限的研究雖然有限，但仍然發現流產、早產、胎盤早剝的發生風險增加。我們調查了既往沒有不良妊娠史、妊娠<9周的婦女3315例，根據妊娠特異性的TSH參考值(0.29~5.22mIU/L)進行分層分析，結果顯示與TSH0.29~2.50mIU/L組相比，不伴TPOAb或TgAb陽性、單純TSH>2.50~5.22mIU/L的妊娠婦女，流產發生風險升高62%(OR1.62，95%CI0.96~2.73)，如果同時伴甲狀腺自身抗體陽性，流產風險進一步增大(OR4.96，95%CI2.76~8.90)。提示，對合併甲狀腺自身抗體陽性或既往有流產等不良妊娠史的妊娠早期婦女，如果TSH>2.5mIU/L，考慮L-T4治療。根據妊娠特異性TSH參考值上限診斷的亞臨床甲減，L-T4治療劑量的選擇、治療目標和監測頻率可以參考指南的推薦。妊娠早期TSH>2.5mIU/L但低於妊娠特異性參考值上限的婦女，如需治療，L-T4起始劑量可以選擇每天50μg，4周複查。根據我們的研究結果，TSH達標率91.6%，而超標率(TSH低於0.1mIU/L)只有0.7%。

綜上所述，TSH>妊娠特異診斷標準的亞臨床甲減，無論抗體是否陽性，考慮L-T4治療；TSH介於2.5mIU/L和參考範圍上限的妊娠婦女，既往有不良妊娠史或甲狀腺自身抗體陽性，考慮L-T4治療；否則不治療，但需監測甲狀腺功能。