乙肝抗病毒藥物，有哪些副作用？

阿德福韋酯於2002年被批准用於治療慢性乙型肝炎，治療劑量為10 mg/d。

至2008年，全世界阿德福韋酯的服藥人數大約為410000病人年，並於2008年被批准用於治療12～17歲的兒童。由於阿德福韋酯可以治療對拉米夫定耐葯的患者，且阿德福韋酯的價格比較便宜，因此使用阿德福韋酯的患者估計和拉米夫定差不多。阿德福韋酯的主要不良反應是有潛在的腎損害。

到目前為止，國內外的文獻中沒有檢索到引起肌病和橫紋肌溶解症的報道。在臨床試驗中，醫生髮現阿德福韋酯的腎損害與劑量相關，每天30mg治療1年有8%的患者發生腎損害，而劑量減少到每天10mg治療1年腎損害的發生率為0；連續治療5年，腎損害的發生率為3%～8%，而且停葯或減量后都會好轉。到目前為止全球只有1例腎移植的患者服用阿德福韋酯后發生急性腎小管壞死。說明阿德福韋酯的腎毒性是很輕的。阿德福韋酯的腎損害主要表現是血磷降低和血清肌酐升高，只要服藥的患者注意檢查腎功能和血磷都可以及時發現，不會造成嚴重後果。

我們再看一看恩替卡韋。恩替卡韋是2005年被批准用於治療慢性乙肝的。和國外幾乎同時上市。恩替卡韋的說明書中提到它在動物試驗中發現了一些動物腫瘤的發生率增加，因此引起許多患者緊張。其實我們仔細閱讀說明書就可以發現，動物試驗所用的劑量常常是人類最高推薦劑量(1.0mg/每天)的幾倍甚至幾十倍。參加恩替卡韋上市前臨床試驗的患者目前服用恩替卡韋已經有7-8年了，沒有發現腫瘤發生增加的情況。

恩替卡韋上市了5年，由於它的抗病毒作用很強，且很少引起病毒耐葯，至2008年，已經有125000病人年在使用恩替卡韋治療，但沒有發現人類腫瘤增加的情況。3年前，美國FDA又聯合包括在內的多國參加的臨床試驗，有12000位乙肝患者參加了這項試驗，恩替卡韋與其他藥物進行臨床對照，專門觀察腫瘤發生的情況，到目前也沒有恩替卡韋與腫瘤的發生有關。檢索國內外文獻，只有德國一位作者發現晚期肝硬化且肝腎功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韋後有5例發生乳酸酸中毒。只有1例恩替卡韋引起血小板減少性紫癜和1例恩替卡韋引起上肢周圍神經損害的報道，沒有引起肌病和橫紋肌溶解症溶解的報道。這也說明長期使用恩替卡韋是很安全的。

最後談談替比夫定。替比夫定是2006年被批准用於治療慢性乙肝，2007年在上市。替比夫定是一種治療乙型肝炎很有效的藥物，它的抗病毒作用比拉米夫定強，與恩替卡韋相當，而且被美國FDA批准為妊娠期間安全程度的B類藥物。到2009年，估計全球大約有95231病人年接受了替比夫定的治療。替比夫定確實有引起肌病和可能性。在臨床研究中，治療2年肌病的發生率為0.3%～0.88%；治療4年肌肉相關不良事件報告總數為4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多數患者在停葯后都會好轉，沒有發生橫紋肌溶解症的病例。也就是說，95%上以的病人服用替比夫定不會發生肌病或橫紋肌溶解症。

但在替比夫定上市后，發生了少數橫紋肌溶解症的病例。為什麼替比夫定上市后肌病的發生會比上市前的臨床觀察嚴重呢？在一種新葯上市后，許多醫生對它不夠了解，在治療過程中不像臨床試驗的患者那樣進行嚴格的定期監測與隨訪，一些患者也自認為服藥后肝功能正常，病毒複製陰性，就不定期到醫院檢查了，導致患者的肌病發生后沒有及時發現而加重。另外，肌病的發生與許多因此有關。一些患者本身就存在潛在的肌病。一位患者服用替比夫定后發生橫紋肌溶解症死亡，死亡后調查發現他在使用替比夫定治療前就在周期性麻痹(一種肌病)。

許多藥物(如他汀類的降血酯葯)也可以引起肌病，甚至大量飲酒也可導致橫紋肌溶解症，上市后的病人是比較複雜的，常常有同時使用多種藥物，也可能會飲酒。一些醫生甚至為了加強抗病毒的效果把替比夫定和干擾素聯合起來使用，干擾素不僅可增加替比夫定對肌肉的毒性，還會增加周圍神經病的風險，周圍神經病的發生率為16.7%，而單獨使用替比夫定治療，周圍神經病的發生率只有0.3%。但替比夫定相關性肌病是完全可以預防的，在服用替比夫定期間，應該定期到醫院去檢查，最好每三個月就檢查一次，每次除了檢查肝功能和乙型肝炎病毒學指標外，還應該檢查肌酸激酶(CK)。

CK主要存在於心肌和骨骼肌中，亦有部分存在於腦和甲狀腺細胞中。在正常人的血液中含量很少。但當肌肉和心臟受到損害時，它就從細胞中釋放出來，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、橫紋肌溶解、甲狀腺減退等疾病的患者血中的CK水平明顯升高。在替比夫定治療過程中出現CK升高不要慌張，可以先觀察一下。在服用替比夫定期間CK升高大於正常值上限7倍以上是很常見的，大約為12%～14%，但有10%以上都是一過性升高，在3個月內自動降到正常，只有3%～4%的患者可能會發生肌病。因此，是否停葯或換藥主要是看有沒有肌肉癥狀。肌病一般都會出現明顯的肌肉癥狀，如肌肉疼痛、肌肉無力等。

如果若CK升高至正常值上限5倍以上、並同時伴有肌痛者，或沒有肌肉癥狀但CK持續升高至正常值上限5倍以上3個月不能恢復或進行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暫時換用其他有效的抗病毒藥物治療。肌病的診斷一般由神經科醫生完成。除了CK升高以外，醫生還會對病人進行全身肌肉的檢查，檢查肌力和肌肉壓痛的情況，判斷肌病的嚴重性，必要時還要進行肌電圖和肌肉活組織病理學檢查。輕症肌病一般停葯后即可逐漸恢復，對停葯后恢復較慢的患者可用輔酶Q10治療。嚴重肌病需要立即住院治療，以免發生嚴重併發症。

總體來看，四種治療慢性乙型肝炎的核苷(酸)類似物中，拉米夫定和恩替卡韋不良反應最少，阿德福韋需要監測腎功能，替比夫定需要監測CK，但長期應用95%以上的人都是安全的，少數人只要定期到醫院監測，也能完全避免不良反應的發生。廣大乙肝患者完全沒有必要因為葯監局的這個《通報》過於擔心，更不要看到《通報》后盲目停葯，停葯后很可能導致肝病加重；也不要隨便換藥，換藥有可能增加病毒耐葯的機會和以後治療的困難。隨便停葯或換藥所帶來的後果可能比不良反應發生的風險更大！

「是葯三分毒」，但目前的抗病毒治療可以有效地抑制乙肝病毒複製，促進肝功能恢復正常，改善肝纖維化，減少肝硬化和肝癌的發生，改善乙肝患者的生活質量。這對慢性乙肝患者的好處明顯高於那些少見甚至罕見不良反應的風險。我們不能只注意到個別不良反應發生的風險，而忘記乙肝病毒給自己身體帶來的風險放棄有效的抗病毒治療。