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2021/12/25
原文以Engineered cell therapy for cancer gets thumbs up from FDA advisers為標題
原文作者：Heidi Ledford
基因工程細胞免疫療法有望用於年輕的白血病患者，但其安全問題不容忽視。
美國食品和藥物管理局（FDA）專家顧問小組對用基因工程細胞免疫療法治療腫瘤表示支持，該療法通過基因工程使患者自身的免疫細胞能夠識別和破壞腫瘤細胞。
用於CAR-T治療的細胞（橙色）的療效對特定腫瘤患者頗有吸引力。
Eye of Science/SPL
在7月12日的不記名表決中，FDA專家顧問小組決定，嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）的療效大於風險。之所以舉行此次投票，是因為FDA正在考慮是否要批准CAR-T療法藥物——瑞士諾華公司生產的tisagenlecleucel，而FDA之前從未批准過類似藥物。
儘管並不強制，但一般來說FDA都會遵循專家顧問組的意見。
諾華公司希望tisagenlecleucel能夠用於治療患有急性B淋巴細胞白血病，以及對既往治療反應較差或出現複發的兒童和年輕患者。在美國，約15%的患有急性淋巴細胞白血病的兒童和年輕病人會出現複發。
研究表明CAR-T治療能夠給這些病人帶來持續的癥狀緩解。2015年起，研究者展開一項針對tisagenlecleucel的重要臨床試驗。其中，63名受試者中有52人（82.5%）的病症得到全面緩解。這項尚未發表的試驗並未設置對照組，因而研究者尚不能肯定療效究竟如何。但這類試驗的許多受試者在數月甚至數年內都未出現腫瘤複發。
FDA專家組的許多成員對CAR-T療法不吝溢美之詞。「這是一個巨大的進步，並將打開一個嶄新的時代。」顧問組成員、美國國立衛生研究所（NIH）的兒童腫瘤科醫生Malcolm Smith說。美國俄亥俄州全國兒童醫院的腫瘤科醫生Timothy Cripe則把這項治療稱為他一生中見到的最激動人心的事。
但是該項治療也存在較大的風險。在2015年的tisagenlecleucel試驗中，47%的患者出現了強烈的炎症反應——細胞因子釋放綜合征，極端情況被稱為細胞因子風暴。這項綜合征的主要表現是高熱和器官衰竭，嚴重時可危及生命。但諾華公司稱，試驗中，臨床醫生成功處理了所有的細胞因子釋放綜合征病例。
諾華團隊報道，癲癇、幻覺等神經癥狀同樣較常見，但多為一過性。這與去年的其他幾項CAR-T試驗結果截然相反——那些試驗中，有多名受試者死於嚴重腦水腫。儘管諾華團隊與既往試驗採用的CAR-T細胞不完全相同，且既往試驗的受試者均為成人，但死亡病例卻讓這一領域籠罩在陰雲里。
棘手的問題
CAR-T療法也為FDA的管理帶來了一個艱巨的挑戰：由於這種複雜的活體藥物必須要為每一位患者新鮮製作，那麼該如何保證藥物的效能和純度？
FDA專家組在7月12日的會議上花了一半的時間聽取諾華公司陳述如何儘可能標準化生產這類基於患者個體細胞的藥物。要生產一批tisagenlecleucel，患者血液標本中的白細胞將會被提純並送往中央處理中心。在那裡，工作人員用病毒將編入嵌合抗原受體的基因轉入T淋巴細胞，使其能夠識別白血病細胞。
在被回輸到病人體內前，免疫細胞都養在培養基內。諾華為每個病人生產特製藥物的周期約為22天。
多名專家組成員對於該療法的不確定性表示擔憂。其不確定性包括：用於進行改造細胞的病毒可能在細胞內複製，不恰當的外源性基因插入可能導致治療用T細胞變為腫瘤細胞。專家組同時強調提純的白細胞為混合細胞群，包括不同種類的T細胞和其他免疫細胞，對這樣的混合細胞群進行基因改造及回輸仍可能有無法預測的結果。
美國華盛頓大學醫學院腫瘤科醫生、專家顧問組主席Bruce Roth表示，CAR-T療法風險較高，且大家對其長期毒性知之甚少。但是接受CAR-T療法的年輕病人沒有太多的選擇餘地，即便有，其他治療方法也有風險。他還說：「儘管我對於CAR-T治療的遠期風險仍存疑慮，但是遠期風險的前提是病人能夠存活足夠長的時間，而CAR-T療法恰好有這樣的效果。」
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