Clinical Hold如何影響藥物研發？

藥物在被用於人體試驗之前，申請者必須向FDA遞交調研性新葯申請（investigational new drug, IND）。IND最主要的目的是向FDA提供數據證明該藥物具備用於早期臨床試驗的合理的安全性。

在IND遞交后的30天內，CDER會對其審評，確保在早期臨床試驗中的受試者免於不合理的風險，並且保障試驗設計能夠達到預期的試驗目的。然而一旦發現任何藥物安全性問題，IND就可能會收到臨床試驗暫停（clinical hold）狀態，在進一步審核前，任何人體試驗都必須暫停。

Clinical hold是否會影響藥物研發，尤其是針對罕見病的潛在治療方案的研發呢？為了得到這些問題的答案，CDER研究了IND收到clinical hold的比例以及原因。

好吧，在我們討論臨床試驗之前，讓我們退一步，先簡單描述一下IND的申請過程以及clinicalhold的定義。

CDER每年收到數千個新的或進行中的IND申請。這些申請可能來自為了獲得新葯上市許可的公司，也可能來自為了探索上市藥物在各種疾病中效果的學術研究者。

首次IND遞交通常包括藥物的成分、質量、生產以及動物安全性實驗等信息。IND中同時也要提供該藥物的人用歷史、臨床設計中安全使用的理論根據，以及試驗方案和受試者保護的詳細說明。

遞交申請以後，申請者必須等待30天才能開展臨床試驗。在這段時間內，申請會由一個多學科專家組成的團隊來審評，決定開展該項研究是否足夠安全。如果沒有發現安全性問題，這個臨床試驗通常會被批准在少量受試者身上開展，評估藥物的安全性以及確定安全劑量範圍；如果發現安全或者產品質量問題，IND就會被置於clinical hold。當申請者對提出的問題或缺陷給出足夠的解釋和答覆后，clinical hold才會被解除。

開展與clinical hold相關研究的主要動機是什麼？

CDER新葯辦公室下的罕見病項目從2010年開始搜集數據，尤其是罕見病申請的相關數據。當時一些罕見病團體擔心藥物開發的速度過於緩慢。因此為了回復這些擔憂，我們必須更加了解藥物開發環境。

這項研究是一個實驗性項目，屬於Dr. Anne Pariser為CDER建立的大型知識管理系統的一部分。在這項研究中，我們評估了IND收到 clinical hold的科學理由，並且跟蹤了這些有過clinical hold的IND申請的最終命運。因此，我們的研究數據可以幫助研究者以及醫藥公司在今後的研究性新葯開發項目中避免常見的陷阱。

這項研究揭示了關於clinical hold比例和時間的哪些信息？

我們的研究表明clinical hold並不頻繁。我們發現在2012年10月到2013年9月收到1410個首次IND中，僅有125個申請在遞交CDER的30天內被置於clinical hold，這個比例大約是9%。也就是說大部分（超過90%）的首次IND在遞交CDER后30天內順利進入臨床試驗階段。另一個有趣的發現是，在被暫停的IND申請中，超過半數在1年之內被解除clinical hold。更具體來說，76%的罕見病IND以及45%的常見病IND在1年內被解除clinical hold。

哪些問題導致clinical hold？

就想我提到的那樣，IND被置於clinical hold是為了進一步評估調研性藥品的質量，並且在其被用於人體前確保其安全性。如果申請被置於clinical hold，那一定有重要的原因。最常見的缺陷是產品質量問題，其次是臨床和毒理學問題。很少一部分申請因為存在多種缺陷而被暫停。

一些利益相關團體擔心過於頻繁的clinical hold會影響藥物開發。這項研究發現了什麼？

許多罕見或常見疾病的病情可能十分嚴重或者威脅患者生命，也可能缺乏獲批的藥品來治療。因此，我們十分理解在這些情況下患者和他們的家人經常渴望得到潛在的治療。任何造成延誤的原因都可能造成這些人群相當程度的擔憂。我們的研究表明clinical hold發生的比例和原因在用於罕見病和常見病藥物開發，亦或是商業目的或科研目的IND申請之間沒有顯著差異。

我們了解這些希望更早得到藥物的心情，並努力和申請者一起推進藥物開發進程，同時又不給受試者帶來不必要和可避免的嚴重風險。

醫藥公司如何把IND收到Clinical hold的概率降到最低？

最主要的環節就是申請者需要熟悉現行的法規政策和預期，從已有的指導文件來考慮新葯研發問題。我們的網站上有許多資源來幫助開發者減少法規的不確定性，並幫助藥物開發。另外，申請者在申報早期與FDA進行交流也很有幫助。

你希望公眾從這個研究中學到什麼？

首先，研究結果顯示我們對IND的初次審評並未對大多數藥物開發項目造成重大的延誤。研究透露的最大信息是：大多數藥物開發項目遞交FDA的資料質量很高。申請者通常可以滿足美國和國際認可的安全要求，從而新葯研究和人體試驗。這在長遠看來很可能帶來更好的產品。

這是為期一年的實驗性研究。會有下一步計劃嗎？如果有，下一步的研究希望有何發現？

我們當然希望在未來開展更深入的研究。匯總這樣的信息對藥品研發過程大有益處。它讓我們了解問題和延誤可能出現在哪裡，以及如何去改進這些問題。CDER下屬的轉化科學辦公室已經開始了一項知識管理項目，它通過收集更多CDER的監管科學數據來幫助探索IND和市場許可申請的特點，其中就包括了關於clinical hold的長期數據。這個長期項目將會用來支持CDER的工作。