規避NSAID心血管風險，有效的策略是什麼？

醫脈通導讀

在過去的幾十年中，非甾體抗炎葯（NSAID）在心血管高危患者中的安全性一直受到爭議。公佈於2016年美國心臟協會年會的PRECISION試驗數據對比了選擇性COX-2抑製劑塞來昔布和非選擇性非甾體抗炎葯（布洛芬與萘普生）的安全性，但這一問題依然存在：究竟PRECISION試驗是澄清了這一爭議還是讓這趟渾水更渾了？

NSAID的廣泛應用

NSAID是管理急性和慢性疼痛的重要治療選擇。據估計，每天有4250萬例美國居民使用NSAID，美國每年有1億份NSAID處方。

萘普生、布洛芬及雙氯芬酸等傳統NSAID可以非選擇性的抑制COX酶（COX-1與COX-2）。絕大多數組織都會表達COX-1，而COX-2僅在部分組織表達。發生炎症時，很多細胞及組織（包括血管內皮）的COX-2表達上調。抑制COX-1與COX-2可使前列腺素合成減少，以及後續炎症、疼痛和腫脹的減少。傳統NSAID對COX-2的抑制發揮了抗炎效果，對COX-1的抑制作用會導致NSAID毒性，與消化道潰瘍和出血、高血壓和急性腎損傷等不良反應相關。

為克服非選擇性COX阻滯相關的不良反應，人們開發出了能夠特異性抑制COX-2酶的藥物，以減少潛在的消化道問題。然而，COX-2抑制會建立一種前列環素和促血栓風險之間的不平衡環境。這種不平衡會增加已有心血管病或心血管高危患者的心血管風險。

擔憂、用藥說明與指南

關於COX-2抑製劑升高心血管風險的擔憂源於2000年。在VIGOR試驗中，治療量和更高劑量的羅非考昔與高危患者的心梗發生率增加有關；CLASS研究則發現NSAID和塞來昔布組的心血管事件發生率無差異；基於APPROVe試驗的臨時安全性分析，葯企於2004年自動召回了羅非考昔。該研究發現，羅非考昔組的心梗和卒中風險較安慰劑組增加。應FDA要求，伐地考昔也在2005年退出市場。

2005年，FDA修訂了塞來昔布的說明書，提示醫生該葯可能增加心血管血栓事件、卒中及心梗風險。此外，FDA還為患者提供了藥物說明，不建議高危患者使用該葯。在同一公告中，FDA要求非選擇性NSAID說明書做出同樣修改。

對於布洛芬和萘普生等非處方藥物，心血管風險相關信息也有增加；但是FDA認為現有數據沒有提示低劑量和短期用藥會增加風險。Meta分析發現，非選擇性NSAID萘普生的心血管風險較低，但布洛芬風險有劑量依賴性。雙氯芬酸也與心梗、卒中及全因死亡等風險增加有關。

2007年AHA科學聲明推薦，骨骼肌問題合併心血管病或心血管高危患者應用對乙醯氨基酚或乙醯水楊酸等低危藥物無效時，優先選擇萘普生進行階梯式治療。該文件還強調，每一階段的治療都需要平衡治療的風險與獲益。對高危患者，塞來昔布應作為非選擇性NSAID治療失敗后無其他選擇時的治療藥物。

2014年美國心臟病學會/美國心臟協會非ST段抬高型ACS指南強調，非ST段抬高型ACS患者應在出院前評估是否需要治療慢性骨骼肌不適。與2007年聲明相同，該指南依然推薦階梯式治療，考慮NSAID之前使用對乙醯氨基酚、曲馬多或小劑量麻醉劑起始治療；如果起始治療不成功，指南建議使用萘普生。如果患者不能耐受疼痛，則可使用增加COX-2選擇性的藥物，鼓勵在最短時間內應用最低有效劑量。

PRECISION是一項隨機多中心雙盲平行非劣效性試驗。研究者入選了需要NSAID治療的血管病或心血管高危患者。試驗旨在評估塞來昔布的非劣效性。

試驗從926家中心入選了24081例患者，按1:1:1比例隨機接受塞來昔布、布洛芬和萘普生治療。結果發現，在意向性治療和治療組塞來昔布均不劣於布洛芬和萘普生。研究者稱一級預后和患者心血管風險亞組之間沒有相互作用。PRECISION研究者總結道，該試驗為中等劑量塞來昔布跟心血管風險不增加提供了證據。

人們期待已久的PRECISION試驗能夠為醫生在心血管病或高危患者中使用非選擇性NSAID或COX-2抑製劑提供明確指導嗎？簡言之，研究顯示這塞來昔布、萘普生和布洛芬在低危患者（多數接受心血管治療）中的短期心血管風險相同，所以心血管病患者如何選擇長期NSAID藥物的問題依然沒得到解決。

由此可見，2007年AHA聲明提出及2014年非ST段抬高型ACS指南重審的階梯式治療策略似乎是合理的。考慮NSAID之前應該嘗試對乙醯氨基酚、曲馬多或小劑量麻醉劑。儘管指南推薦初始階梯治療失敗后加用萘普生，但PRECISION試驗並沒證實萘普生在高危患者中的安全性更好。

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醫脈通編譯自：An evidence-based look at the CV safety of NSAIDs. Healio. June 2017

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