近期胃癌重要研究進展一覽

胃癌是世界第三大癌症。在，每年有超過四十萬病人受到胃癌的危害。對於局部晚期胃癌患者來說，目前手術徹底切除仍然是現有治療方案的基石。胃癌具有起病隱匿、早期常因無明顯癥狀而漏診、易轉移與複發和預后差等特點。胃癌的病因迄今尚未完全闡明。通過對胃癌發病的地理分佈以及與移民關係的研究，一般認為外界環境和飲食因素與胃癌的發生關係最為密切，人體還有些利於胃癌發生的條件，也是不容忽視的。這裡梅斯小編整理近期關於胃癌的重要研究進展與大家一同分享。

【1】Cancer Cell：日美研究團隊發現神經緊張加快胃癌形成機理

日本東京大學與美國哥倫比亞大學的聯合研究團隊利用轉基因技術，使小鼠消化道內負責分泌神經信號傳遞物質乙醯膽鹼的神經細胞發出綠光，從而成功觀察到乙醯膽鹼從何而來。結果顯示，分泌乙醯膽鹼的神經細胞環繞於胃幹細胞的周圍，而且粘膜細胞中的叢細胞也會生成乙醯膽鹼。此外，這些神經細胞和叢細胞在小鼠胃癌的發作過程中逐漸增殖，同時在組織內部大量生成乙醯膽鹼。

研究人員根據這一發現，懷疑正是這種超量的乙醯膽鹼刺激了癌細胞，使其釋放出促進神經生長的物質。實驗也發現，在胃癌細胞中，一種被稱為神經生長因子(NGF)的荷爾蒙，的確由乙醯膽鹼的刺激而大量生成。

進而，研究人員製作了胃部神經細胞數量超常的小鼠，發現其胃部出現異常神經並迅速發育，胃癌自然就發作了。另一方面，那些乙醯膽鹼受體缺損的小鼠，餵食了NGF受體阻滯劑的小鼠，以及去除了叢細胞的小鼠，則不出現這種因神經信號而加速胃癌進程的現象。因此可以認為，在胃癌的發生過程中，神經緊張是通過乙醯膽鹼發揮了作用。

【2】Ann Surg：胃癌切除術后是Roux-en-Y術式好還是Billroth II術式好?

近期，一項發表在雜誌Ann Surg上的文章旨在比較胃癌患者進行遠端胃大部切除術(DG)後進行B-II和R-Y重建術后的臨床癥狀。

研究人員將接受DG治療的162例患者被隨機分配到B-II(n = 81)和R-Y(n = 81)手術組。結果顯示，B-II手術時間明顯短於R-Y。B-II和R-Y組的圍手術期發病率分別為28.4%和33.8%;30天死亡率分別為2.5%和1.2%。

R-Y與B-II重建的胃腸道癥狀評分無顯著差異。 R-Y導致的內鏡下胃炎相對於B-II的等級較低。此外，兩組患者之間的營養狀況和1年的生活質量沒有差異。

【3】Oncotarget:傳統中藥卡塞平(KSP)通過激發自噬抑制胃癌的生長

卡塞平(KSP)是研究者開發的一種新的中藥。本研究旨在探討KSP是否能夠抑制胃癌生長，並探究其可能的療效機制。

通過MFCs(小鼠前胃癌細胞)皮下注射建立裸鼠胃癌異種移植模型。通過MDC染色檢測自噬，Lyso-Tracker Red staining和Mito-Traker Green staining檢測線粒體和溶酶體。將小鼠MFCs細胞株在加入了KSP的培養液中孵育48小時。結果發現，伴隨溶酶體和線粒體的損傷，癌細胞死亡及自噬激活呈KSP濃度依賴性。

研究者同時進行了小鼠胃癌移植瘤模型體內的治療研究，使用KSP(20毫升/公斤/天)治療兩周后，小鼠胃癌生長受到抑制，而在胃癌MFCs裸鼠異種移植模型腫瘤組織中Beclin-1，Cathepsin L、Bcl-2、p53和Caspase-3水平增加。重要的是，KSP引起的這些效應均能被自噬抑製劑3-MA抑制。

【4】Ann Surg Oncol：研究建議早期胃癌行保留幽門胃切除術

據日本研究人員介紹，在早期胃癌患者中，腹腔鏡保留幽門切除術提供了「極好」的長期預后和良好的營養狀態。

研究人員回顧性研究了2006到2012之間465例行該方法切除胃中部可切除胃癌(cT1 N0)的患者。術前，根據活檢結果將內鏡標記夾置於癌陰性腫瘤邊界，術中胃鏡檢查驗證腫瘤位置，確定合適的切除線。

在短期內，只有14例患者(3%)有嚴重的併發症，沒有院內死亡。15例患者接受輔助化療。中位隨訪時間約5年。5年總複發率和無複發生存率均為98%。僅2例術后複發，均不是殘胃或區域淋巴結。其中一名患者術后8年後仍未因癌症而死亡。與術前結果比較，術后6個月及術后1、2年時血清總蛋白和白蛋白水平顯著升高。經過術后第6個月時的下降后，術后1、2年血紅蛋白水平下降，與術前相似。

【5】Oncogene：研究發現胃癌發生相關Hippo通路關鍵轉錄因子TEAD4特異性結合DNA機制

近日，國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊、腫瘤學重要學術期刊Oncogene雜誌在線發表了科學院生物化學與細胞生物學研究所/分子細胞科學卓越創新中心周兆才研究組的最新研究成果。研究在原子水平上闡明了Hippo信號通路下游關鍵轉錄因子TEAD4特異性識別結合DNA的機制。

研究組此前發現了Hippo-YAP信號通路調控胃癌發生髮展的新機制，鑒定了VGLL4作為YAP天然拮抗因子對於胃癌診療的潛在應用價值，並發展了治療性多肽;最近又發現了Hippo與Wnt通路間的互作新模式，並揭示了VGLL4靶向兩者核內互作共調控Hippo、Wnt通路從而抑制結腸癌的功能作用。

在此基礎上，本項工作主要通過結構生物學、生物化學等技術方法深入解析了Hippo通路下游關鍵轉錄因子TEAD4特異性識別結合DNA的機制，發現TEAD4的alpha3螺旋決定了識別DNA的特異性;而其相互作用界面主要由兩個位點構成，分別對應於所識別DNA的大溝與小溝;針對其中任一位點的突變則使得TEAD4在靶基因啟動子上的佔有率顯著下降，大大阻礙YAP誘導的TEAD4激活與靶基因轉錄，抑制胃癌細胞生長。

【6】The Lancet Oncology：曲妥珠單抗不能提高HER2陽性晚期胃癌患者的生存率

曲妥珠單抗聯合化療是治療HER2陽性進展期胃癌的一線標準，但尚無有效的二線治療方法。研究人員考察了曲妥珠單抗對HER2陽性晚期胃癌治療的患者的耐受性和療效。

試驗的第一個階段，患者隨機分配接受曲妥珠單抗(n= 70，3.6 mg/kg 每三周或 2.4 mg/kg每周)或靜脈滴注紫杉醇類藥物(n= 75， 75mg/m2 多西他賽，每三周一次或者n=37， 80mg/m2 紫杉醇， 每周一次);在第二階段，患者隨機分配接受曲妥珠單抗(n=153，2.4 mg/kg 每周)或者靜脈滴注紫杉醇類藥物(n=80，劑量同前)。

結果顯示，2.4mg/kg曲妥珠單抗組中位隨訪時間為17.5個月，紫杉醇組為15.4個月;2.4mg/kg曲妥珠單抗組中位生存期為7.9個月，紫杉醇組為8.6個月;2.4mg/kg曲妥珠單抗組發生三級或以上不良事件的概率要低於紫杉醇組;致死性不良事件、嚴重的不良事件以及導致治療中斷的不良事件發生概率兩者相近;2.4mg/kg曲妥珠單抗組最常見的三級或以上不良事件為重度貧血、血小板減少、紫杉醇組為白細胞減少症、重度貧血;2.4mg/kg曲妥珠單抗組最常見嚴重不良事件為貧血、上消化道出血、肺炎、胃腸道出血，紫杉醇組為肺炎、中性粒細胞減少、白細胞減少。